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“擒贼先擒王”之癌干细胞疗法
精选
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【文献导读】
记得我还在读硕士生的时候，就听说隔壁课题组有人做“饿死”肿瘤细胞之类的课题，好像是克隆人血管生成抑制因子基因并在酵母中表达，用重组人血管生成抑制因子注射荷瘤小鼠就能阻断肿瘤组织的新血管形成，这样肿瘤细胞就会因为得不到足够的营养供应而被“饿死”！
这个创意听起来似乎很美妙，但多年后也未见在临床应用，可见其具有一定的局限性。毕竟血管生成抑制没有选择性，虽说肿瘤细胞因比正常细胞生长旺盛而“挨饿”的可能性更大，但估计正常组织没了血管也会变得“要死不活”。
更糟糕的是，不久前《美国科学院院报》上发表了一篇文章，说抗血管生成疗法不仅“饿不死”乳腺癌细胞，而且还能促进其快速繁殖和转移，只不过所用的药物不是血管生成抑制因子，而是抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗。血管生成抑制可导致缺氧及HIF-1α表达上调，经Akt/Catenin通路可激活Wnt。
想想也是，癌细胞缺氧，只有拼命找有氧的地方“透风”，莫非这就是肿瘤转移的原因？这篇文章可以开放获取，下载地址是：http://www.pnas.org/content/early/2012/01/18/1018866109.full.pdf+html。
研究肿瘤的人都知道，实体瘤组织中大部分肿瘤细胞都是非致癌细胞，只有其中一小部分癌干细胞（CSC）才能使肿瘤组织不断增殖。通常临床上化疗或放疗杀死的肿瘤细胞，多半是外层的非致癌细胞，而不是核心的CSC。也就是说，被保护起来的CSC才是肿瘤迁延不愈的“罪魁祸首”，只有找到清除CSC的良方，才能有效地治愈肿瘤。所以说，“擒贼”必须先“擒王”！
最新一期Cell杂志上发表一篇文章，描述了加拿大科学家找到一种专门对付CSC而不针对正常干细胞的药物——甲硫哒嗪或称硫醚嗪（thioridazine），可以让CSC“改邪归正”。这个药物其实早已在临床上应用，只不过是用来治疗神经精神疾病。这项研究的成功之处在于找到了CSC特异的分子靶点——多巴胺受体，而这是正常干细胞所不具备的。
有趣的是，帕金森病患者很少患癌症，可能是因为该病的病因正是多巴胺受体的抑制。如果这个药对所有肿瘤的CSC普遍有效，那无疑是人类抗癌历史上的一个重大突破！这篇文章可以直接从网上搜到（http://www.cerilliant.com/activities_events/Identification%20of%20Drugs.pdf）。
CSC的起源问题至今还是个谜，通行说法是由正常干细胞或祖细胞基因突变而来。两年前，中山大学曾益新课题组发现普通肿瘤细胞经化疗后因基因组不稳定性而转变成CSC（http://hwmaint.jbc.org/cgi/content/abstract/285/7/4931）。然而，体细胞发生基因突变后能否转变成CSC却不得而知！
基因突变是否细胞癌变的必要条件？最近在PLoS ONE发表的一篇论文爆出惊人的消息，一种类似于胚胎干细胞的可诱导多能干细胞（iPS）在与肿瘤细胞体外培养液共育后，就能奇迹般地转变成CSC，它们在裸鼠上表现极高的致瘤性（http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0033544）！虽然有人对此结论的可靠性提出质疑，还有人干脆就说iPS本来就是肿瘤细胞，一时众说纷纭！
一般来说，某些关键基因（如激酶基因）失活可能是CSC转化所必需的，但基因失活不一定是基因突变，甲基化修饰或其他表观遗传变异也能导致基因失活。还有一种可能，那就是蛋白质的修饰失活。当然，这些可能性还有待进一步研究加以澄清。
https://blog.sciencenet.cn/blog-281238-584971.html
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