博文
感染所致炎症是疾病的“万恶之源”
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【文献导读】
人体机能经过长期进化可以说已臻尽善尽美，竟然让很多人怀疑自己的身体是否上帝的“杰作”？不管你信不信，人体的绝大多数机能都是建立在对自身“有益无害”的原则之上，唯有免疫功能除外。为什么这么说呢？因为免疫系统在负责消灭“来犯之敌”的过程中无可避免地要“损兵折将”，这就像在战场上打仗一样，要打胜仗没有战士牺牲是不可能的。人体的免疫功能是一把名副其实的“双刃剑”，它有时对人体有益，有时又对人体有害。
免疫功能是通过体液免疫和细胞免疫来实现的，体液免疫通过抗原刺激B细胞产生抗体直接触发抗原-抗体结合反应并清除之，细胞免疫则通过刺激T细胞分泌细胞因子杀伤病原体。有人可能不知道细胞因子是怎样“杀敌”的，其实它们并不是正面“迎敌”。被抗原激活的T细胞释放促炎症细胞因子后，通过刺激巨噬细胞产生一氧化氮（NO）及各种活性氧（ROS）杀伤病原体，其效率之高令人惊叹！免疫细胞不仅要消灭“外敌”——病毒、细菌、真菌、寄生虫，而且还要清除“内鬼”——癌细胞。
原来，免疫功能的双重性正是源于NO的双重性。我们知道，短期接触NO或低浓度NO对身体无害或有益，长期接触NO或高浓度NO对身体无益或有害。从目前的观点来看，病原体长期感染引发的慢性炎症不仅是癌症的病因，而且也是衰老及衰老相关疾病（包括糖尿病、自身免疫病、心血管病、神经退行性疾病）的致病因素。最近，PLoS ONE上发表的一篇文章揭示了肠道慢性细菌感染在诱发类风湿性关节炎（RA）中的关键作用，初步肯定NO就是RA的致病因子。
用活细菌饲喂小鼠一个月后，其足与爪皆出现明显的红肿现象；关节切片显示滑膜细胞增生及淋巴细胞浸润；抗体芯片数据表明促炎症细胞因子INFγ、TNFα、IL-1β、IL-6普遍上调。同时，血液中NO含量升高，血氧饱和度下降，而且NO含量与血氧饱和度成反相关，说明NO爆发可能导致缺氧。缺氧的后果是有氧代谢减弱，无氧代谢增强，这可从乳酸含量升高体现出来。在基因表达水平上，缺氧通过诱导HIF-1α转录因子激活血管内皮生长因子（VEGF）导致血管增生和细胞增殖，而毛细血管的不断延伸又将促炎症细胞因子带到滑膜组织深处引起淋巴浸润。
为什么断定NO可引起缺氧而且是导致RA的肇因呢？将NO供体化合物——硝普钠（SNP）注射到小鼠关节腔，只需一天时间就能使小鼠关节出现红肿现象，而红肿部位的血氧饱和度也随之下降。因此，NO通过诱导缺氧引发RA，但真正的“元凶”是肠道细菌感染，NO只是充当发病的媒介。为此，用抗生素抗感染、雷帕霉素抑制免疫激活、青蒿琥酯抑制NO合成等方法进行处理，结果发现它们都能缓解或阻断RA的病情进展。
从以上研究结果可知，防治RA的最佳方法应该是抗感染，而当前的常规疗法都注重消炎，如抗TNFα抗体是用来阻断促炎症细胞因子的广泛激活，显然属于“治标”未“治本”的疗法。另外，在包括873位RA患者和1004位健康志愿者的供试人群中发现，长期少量饮酒可以减少RA的发作或减低其严重程度（Maxwell JR et al.Alcohol consumption is inversely associated with risk and severity of rheumatoid arthritis. Rheumatology 42: 508-514）。我们推测这一结果可能来自低度酒精的消炎作用，而不是抗感染作用。
本研究仅涉及RA的早期——滑膜炎阶段，当滑膜炎进一步恶化将出现骨骼及软骨受损，经过损伤-修复-再损伤-再修复的病理循环，最终可导致关节畸形和运动功能丧失。我们相信，经过抗感染治疗的患者肯定不会发展到RA的终末阶段。至于在RA患者体内检测到的各种自身抗体，应当是RA致病的结果，而不是致病原因。随着感染的消除和炎症的终止，这些自身抗体也就会慢慢消失。因此，建议有RA患者的家庭应该尽快让患者看看传染科医生，找到患者体内的感染源和炎症发作部位（包括肺结核、前列腺炎、阴道炎、慢性肝炎等），并对症治疗，就会大大减轻RA病情甚至治愈。
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