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雷帕霉素：“鱼和熊掌不能兼得”的长寿药

已有 4849 次阅读 2012-6-15 00:03 |个人分类:科普集萃|系统分类:科普集锦| 雷帕霉素, 长寿药, 胰岛素抗性

【文献导读】

今年3月，美国科学家在Science上撰文，公布了他们发现雷帕霉素诱导胰岛素抗性作用机理的最新研究结果。为此，Science的展望栏目（Prospects）还专门介绍了这一成果，文章的题目是“雷帕霉素矛盾解决了”（Rapamycin paradox resolved）。

根据以往的认识，雷帕霉素是哺乳类雷帕霉素靶点复合物1（mTORC1）的抑制剂，可延长酵母、线虫和小鼠的寿命。同样，限食也能通过抑制mTORC1延长寿命，并提高胰岛素敏感性。可是，令人意外的是，长期服用雷帕霉素将严重损害葡萄糖耐受性及胰岛素的作用，即长寿与胰岛素敏感性不能兼而有之，这就是雷帕霉素“矛盾”。

原来，雷帕霉素除了抑制mTORC1活性之外，还能破坏mTORC2的功能，从而激活胰岛素介导的肝脏糖异生作用。也就是说，雷帕霉素分别作用于mTORC1和mTORC2，同时发挥延长寿命和诱导胰岛素抗性的双重效果。

他们发现，用2毫克/千克/天剂量的雷帕霉素处理小鼠，其肝脏中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶表达升高，从而极大地损害肝细胞对丙酮酸的耐受性，表明它已无法抑制糖异生作用。在雷帕霉素处理小鼠中，虽然肝脏胰岛素抗性显著，但脂肪组织和骨骼肌不受影响。假如mTORC2（Rictor）基因用Cre-LoxP系统敲除，所得到的转基因小鼠不能耐受葡萄糖。

在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中，持续给予雷帕霉素可使Raptor（mTORC1）与Rictor（mTORC2）分开，表明直接坼分mTORC2也是雷帕霉素在体内发挥作用的机理之一。随后的分析发现，mTORC2的坼分就足以损害肝脏胰岛素敏感性，而且可能是雷帕霉素诱导葡萄糖耐量的主要原因。

通过基因敲除实验，他们制备了一系列同源或异源单敲除或双敲除转基因小鼠，结果发现mTORC1与mTORC2双敲除的异源等位基因雌鼠（mtor+/-mlst8+/-）中mTORC1信号转导被选择性损害（仅有基因的一个拷贝表达），其寿命延长，胰岛素信号转导无显著变化，表明与能量平衡相关的因素与长寿也可以是不偶联的。

显然，雷帕霉素作为长寿药有其不可回避的副作用，长期应用有可能诱发2型糖尿病，只有找到不会坼分mTORC2的药物后，雷帕霉素可能才会有应用价值。有趣的是，在线虫中，高营养饵料可以在mTORC1坼分后仍能延长寿命。如果这种效应也存在于哺乳动物中，那岂不是吃完美食后再服用雷帕霉素就能长寿，而且又不患2型糖尿病？