当前我国甾体激素药业半合成原料凸现趋势：薯蓣皂素PK 4AD

（五）

杨顺楷     四川  成都

1.4AD在国内凸现动摇了薯蓣皂素传统路线的根基了吗？

看来全球甾体药物半合成领域已经进入多元化时代。据统计，不包括中国，仅国际市场对4AD的年需求量约1000吨以上，而目前全球市场供应量合计600吨，缺口数百吨之多，总体上需求大于供给。薯蓣皂素的全球年需求量3000吨，看来现在及未来发展趋势，对4AD的需求较长时期内将保持年增长率8-10%是比较靠谱的发展趋势。

虽然我国甾体药物发展了数十年，现在已经成为甾体激素药物生产大国。据统计2009年国内甾体激素原料药及中间体向国外出口总量为743.25吨，总金额达3.7亿美元；到了2013年，我国甾体原料药中间体出口总量已经增加到1000吨/7.97亿美元，5年平均增长率近20%；2014年1-8月出口量737吨/5.5亿美元。自然，其中也包含了国内数家公司，通过引进技术二次开发经由植物甾醇生物降解生产4AD，并由此延伸产业链，生产甾体激素原料药及中间体向国外出口的份额。不过，笔者认为传统的黄姜种植—植物化学提取生产薯蓣皂素—化学法/生物转化法生产4大基础皮质激素（可的松/泼尼松，氢化可的松/泼尼松龙）仍然占据主要份额。据闻，鉴于我国甾体激素原料药及中间体快速增长的现实，美国辉瑞制药公司终止了某些甾体原料药的生产，直接向我国进口原料药。因此，如小标题所说的情势怕未必在近期成为现实。

2.     回顾植物甾醇路线的4AD，（ADD），9a-OH-AD的研发历程

如前文（三）所述，早期普强制药率先开发利用从大豆油脂工业副产品分离出大豆总植物甾醇（主要4大组份有：b-谷甾醇，40%；菜油甾醇，25%；豆甾醇，25%），再从中分离出单体豆甾醇，利用单体豆甾醇起始数步化学法合成孕甾酮，结合该公司根霉菌11a-羟基化孕甾酮里程碑式的发现，导致可的松合成路线更具有技术-经济性；同期中美洲墨西哥地域高含量薯蓣皂素的发现，经由Marker降解法生产醋酸双烯醇酮，由此中间体数步化学法很方便地高收得率地合成孕甾酮；再同普强制药的化学-生物工艺整合，于是开创了皮质激素药物生产的新篇章。

可见，植物源性的甾体骨架半合成原料资源的开发利用，其源头来自大豆和薯蓣。对这两种植物（农作物栽培）收获量及天然产物化学组成进行比较还是很有有意义的。

薯蓣皂素：100平方米种植面积→150kg黄姜→1kg薯蓣皂素

植物甾醇：80万平方米大豆种植面积→20吨大豆→4吨豆油→10kg精炼馏出物（VOD）→1kg植物甾醇

可见，经由大豆种植加工产出的植物甾醇产率低于由黄姜种植产出的薯蓣皂素。这从生物资源经济学角度看，显然不难分出优劣高下。

1960年代初，美国普强制药公司利用反流结晶法分离出大豆总植物甾醇，再分离单体豆甾醇用于孕甾酮及可的松合成得以成功后，又产生出一个在南达科达州大豆植物甾醇生产现场废料堆积如山的环境问题，且废料中还含有相当数量谷甾醇未得到利用，它同单体豆甾醇分子结构的差别仅在于侧链C-22和C-23有无饱和化（双键有无），故称之为“姐妹甾醇”，因此对于废料堆中含量不菲的谷甾醇的再利用一直引人关注。实际上，对谷甾醇资源的利用研究课题正式启动开始于70年代早期，开展了微生物对甾醇生物降解选择性切断侧链，保留甾体母核，直到80年代国外发酵转化植物甾醇工业生产4AD（ADD）技术趋于成熟，即陆续先后发现了有利用价值的数个甾体化合物，即4AD，ADD，9a-OH-AD；开发建立起生物与化学工艺合理整合生产甾体激素药物与中间体的新型半合成路线，特别是9a-OH-AD的生物制备，又开创了一条有利于糖皮质甾体激素生产的新型途径，普强人称之为第二次甾体微生物工程重大突破，因为9a-OH-的引入，可借助磺酯化-脱酯化学手段，方便地完成向复杂的9a-OH-AD脱水成为D9（11）-AD活性中间体。

微生物学传统的突变株选育获得成功，即偶发分枝杆菌是第一个用于微生物发酵生产4AD的工业生物工艺，结合甾体合成化学的特点，4AD成为了具有通用性中间体的特征，类似于薯蓣皂素路线的醋酸双烯醇酮；自然，4AD作为合成具有A-环D1,4-二烯-3-酮结构的第一代皮质激素是有用的，还可制备各种甾体药物，如雄性激素，蛋白同化激素，利尿剂螺甾内酯（安体舒通）以及孕激素等。可见，国外植物甾醇的甾体微生物工程发展历程还是经历了20-30年，并非是一蹴而就。

 事实上，我国从植物甾醇的资源生物学及生物制造角度审视，这方面的研究开发工作是比较薄弱的。70-80年代仅仅在胆固醇断侧链，b-谷甾醇乙酸酯经3步化学反应制得19-OH-b-谷甾醇乙酸酯，经由分枝杆菌转化获得侧链被降解的D4-19-OH-AD，它是一个合成甾体口服避孕药的重要中间体等做了部分实验室研究。90年代直到新世纪之初也未见国内在甾醇生物降解方面有任何产业发展的突破。其后，大约10年前天津药业率先引进技术，开始了植物甾醇生产4AD的工业开发，以及延伸产业链的深度加工，并有所技术储备，可以在薯蓣皂素和 4AD两条路线上进退。然而，国内这样的企业毕竟不多见。近年，南方上海农药所也引进技术，利用偶发分枝杆菌在200立方米发酵罐转化植物甾醇生产4AD150吨/a；伴随着这一发展势头，引起了连锁效应，各地不少企业都纷纷投资上马植物甾醇生产4AD的工业项目。据说，国内的高层次“专家”建言献策，既然我国中粮集团2012年进口6000万吨转基因大豆，那么理论上就有3000吨植物甾醇资源可用，因此替代短缺的薯蓣皂素不是轻而易举吗？于是大笔一挥“引进技术”就成了“常态”。请问这在我国国情的条件下，技术-经济可行吗？况且，过去数十年来，我国的甾体微生物工程一直是处于弱项，基础工作不扎实，急于上马工业工程项目，其中潜藏的风险很大。据粗略估计4AD产能远远超过1000吨，值得引起重视。

3.     从全球甾体药物原料药及其中间体供应链的视角，如何稳步发展我国甾体药业？

当前的现实状况，不得不要求我们认真研究如下问题：

1）我国的薯蓣皂素对于4AD二者之间供求关系的平衡点在哪里？我国的薯蓣皂素产业，从黄姜种植到植物化学提取是否已经走到尽头？还有发展潜力吗？

2）我国植物甾醇生产4AD的工业发展是否具有坚实可靠的技术基础，真的能取代传统的薯蓣皂素吗？

3）我国甾体资源生物学及生物制造的瓶颈在哪里？如何实施规模开发南方两广海南的剑麻皂素，以及川滇地域（金沙江干热河谷）高含量蕃麻皂素？（雷州半岛现有资源剑麻皂素500吨/a，云南现有野生资源蕃麻皂素100吨/a）

回答好上述问题，那么我国将可能实现从甾体激素药物大国向强国的过度。

                （全文完）