LNP 是目前应用广泛的递送载体之一，可高效包裹递送小分子、蛋白质及核酸类药物，但因缺乏肿瘤靶向性，递送效率受限，本期介绍提升 LNP 靶向性的两种优化思路：一、修饰靶向物以增加主动靶向性，二、调整组分比例以优化被动靶向性。

Section.01

思路一:

增加 LNP 的主动靶向性

——修饰不同的靶向物

靶向物修饰就是在 LNP 表面修饰可以与肿瘤细胞表面受体识别的修饰物，利用修饰物与受体的特异性识别与结合作用，达到靶向递送的效果^[1][2]。

根据靶向修饰物的类型不同，可分为多肽类、抗体类、糖类、配体类、核酸适配体类 5 个主要类型。

图 1. 靶向修饰脂质体主要类型的示意图^[3]。

多肽修饰的脂质体

多肽分子是机体内一类重要的生物活性物质，参与机体的生长发育以及代谢。此外，由于没有三级结构，多肽通常会更加稳定。按照多肽功能可大致分为靶向细胞多肽和细胞穿膜肽。

『细胞穿模肽修饰』

Cell‐penetrating peptides (CPPs) 是短肽，通常由 5 到 30 个氨基酸组成，具有穿过细胞膜的独特能力。CPPs 的正电荷可以与带负电荷的分子 (如生物膜的磷脂) 产生静电相互作用，提高细胞的摄取效率。

图 2. CPP 的直接细胞渗透和内吞介导的细胞渗透机制的图示^[4]。

多种研究证明了 CPPS 修饰可以增强靶向性，例如 RVG29 修饰的 LNP 提高了小鼠大脑的转染效率，并在全身给药后减少了肝脏递送^[5]。MPLs 的 TAT 偶联可以通过穿透细胞膜显着增强 bEnd.3 细胞中的细胞递送和药物的治疗效果^[6]。

『靶向肽修饰』

靶向肽一般由 3-14 个氨基酸组成，是一类可以通过特定序列与靶分子或靶细胞表面受体高亲和力结合的多肽^[7]，能够将药物或成像试剂精确递送至特定细胞或组织，提高疗效并减少非靶组织副作用。

例如 cRGD 肽能够特异性识别并结合 αvβ3 整合素，而其在肿瘤细胞及新生血管内皮细胞表面高表达，利用这个可特异性结合并介导药物递送，提高肿瘤部位的药物浓度，减少对正常组织的损伤^[8]。

图 3. cRGD-LNP 的结构示意图及其在 siRNA 递送至癌细胞中的应用^[8]。

要实现脑肿瘤基因传递，基因分子必须穿过血脑屏障 (BBB) 并转染入脑肿瘤细胞。血脑屏障是大脑的重要保护机制，保护大脑免受外部威胁。然而，这种保护功能阻止了大多数小分子药物和大分子 (如肽、蛋白质和基因药物) 从血流进入大脑，严重限制了中枢神经系统 (CNS) 疾病的治疗^[9]。而靶向肽修饰的 LNP 可以利用脑微血管表面表达的多种受体实现跨越血脑屏障的脑组织靶向。

例如 RVG29 肽可靶向nAChR，而 T7 肽可靶向转铁蛋白受体 (TfR) 。利用这类靶向肽的脑受体靶向特性，可以大幅增加其对脑组织的靶向效果 ^[10]。

图 4. 不同肽修饰的 LNP 的脑转染效率^[10]。

研究利用 T7 肽 (一种七肽转铁蛋白配体,TfR) 的功能穿越 BBB，从而增强纳米颗粒在大脑中的积累^[11]。

图 5. T7-LNP@YHV984 在小鼠中的体内分布^[11]。

除了上文提到的一些靶向肽，小 M 在这里也总结了其他靶向肽用于研究的靶向部位，各位老师进行实验设计的时候可以参考下表以及文献进行选择哦~

表 1. 针对不同靶组织器官的脂质-靶向肽。

糖类修饰的脂质体

糖类是细胞能量的主要来源，细胞通过糖酵解产生 ATP 来供给能量。肿瘤细胞相比于正常细胞，失去生长控制能力，需要消耗大量葡萄糖且有氧糖酵解率很高。而细胞膜表面葡萄糖转运体 (glucose transporters，GLUT) 的表达增加可以满足这一要求，GLUT 不仅特异性转运葡萄糖，还能转运半乳糖、甘露糖及其衍生物等^[12]。

参考文献：

[1] Schoenmaker L,et al. mRNA-lipid nanoparticle COVID-19 vaccines: Structure and stability. Int J Pharm. 2021 May 15;601:120586.

[2] Brannon-Peppas L,et al. Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2004 Sep 22;56(11):1649-59.[3] 杜桑, et al. 脂质体递药系统的靶向修饰.生物化学与生物物理进展50.06(2023):1272-1285.doi:10.16476/j.pibb.2022.0182.[4] Okafor M, et al. The Different Cellular Entry Routes for Drug Delivery Using Cell Penetrating Peptides. Biol Cell. 2025 Jun;117(6):e70012.[5] Han EL,et al. Peptide-Functionalized Lipid Nanoparticles for Targeted Systemic mRNA Delivery to the Brain. Nano Lett. 2025 Jan 15;25(2):800-810.[6] Wen X, et al. Brain-targeted delivery of trans-activating transcriptor-conjugated magnetic PLGA/lipid nanoparticles. PLoS One. 2014 Sep 4;9(9):e106652.[7] Raucher D. Tumor targeting peptides: novel therapeutic strategies in glioblastoma. Curr Opin Pharmacol. 2019 Aug;47:14-19.[8]Yang S, et al. cRGD peptide-conjugated polyethylenimine-based lipid nanoparticle for intracellular delivery of siRNA in hepatocarcinoma therapy. Drug Deliv. 2021 Dec;28(1):995-1006.[9] Liu S, et al. Advances in brain-targeted delivery strategies and natural product-mediated enhancement of blood-brain barrier permeability. J Nanobiotechnology. 2025 May 26;23(1):382.[10] Han EL, et al. Peptide-Functionalized Lipid Nanoparticles for Targeted Systemic mRNA Delivery to the Brain. Nano Lett. 2025 Jan 15;25(2):800-810.[11] Yang Z, et al. Brain targeted lipid nanoparticles with Hv1 inhibitors alleviate neuroinflammation post-ischemic stroke. J Nanobiotechnology. 2025 Jul 1;23(1):464. [12] Calvaresi EC,et al. Glucose conjugation for the specific targeting and treatment of cancer. Chem Sci. 2013 Jun;4(6):2319-2333.

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