难成药靶点 (PPI、变构口袋、KRASG12C 等) 怎么筛到新骨架？FBDD 几乎是绕不开的策略。近年，FBDD 已衍生出至少 7 款 FDA 上市药物、超过 50 个临床候选分子。相比传统 HTS 不足 1% 的命中率，FBDD 的命中率可达 5%–20%。本期干货——FBDD 什么时候用、怎么用、片段库怎么选、并附 FBDD 上市药物案例拆解 + MCE 片段库与检测服务方案。

 

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FBDD 入门:

给新手的 3 分钟

定义：一句话理解

FBDD (基于片段的药物发现，Fragment-based Drug Discovery)，简单来讲就是：不用一上来就找"成品药"，而是先用一堆很小、很简单的小分子碎片 (片段) 去"试探"靶点蛋白，找到能微弱结合的那几块"积木"，再像搭乐高一样把它们长大、拼接、优化成真正的药物。

FBDD 想解决什么？

传统的药物筛选叫 HTS (高通量筛选)：像"广撒网"，把上百万个"完整尺寸"的化合物挨个丢给靶点，看谁结合得好。它的难点在于：

1."不可成药"靶点难以命中：比如蛋白和蛋白之间的接口 (PPI) 、没有深口袋的平滑表面 (像 KRAS)、动态变化的隐蔽口袋。这些地方太大、太平、太滑，一个完整的化合物很难卡进去，所以 HTS 的命中率经常不到 1%。

2。大化合物难改：完整分子一旦把结合口袋"占满"，后续想改结构、调性质 (溶解度、毒性) 的余地很小。

FBDD 的思路恰好反过来：先找小碎片，再长大、拼接、优化成真正的药物。

 

核心：小、弱，但"效率高"

片段通常满足 Ro3 规则 (类药三原则)：分子量 < 300、脂溶性 logP ≤ 3、氢键供体/受体 ≤ 3。片段的代价是"弱"：它们通常只在毫摩尔到微摩尔级别与靶点结合，亲和力远不如 HTS 苗头。但好处是命中率奇高——因为小，它们更容易"蹭"进蛋白口袋；有个关键指标叫配体效率 (LE，Ligand Efficiency)，衡量"每单位分子大小换来的结合力"。片段虽然弱，LE 反而很高，所以才值得当作起点去优化。

表 1. FBDD 新手必懂的几个词

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FBDD: 7 款 FDA 药物

50+ 临床候选

基于片段的药物设计 (FBDD) 历经四十余年发展，从 1980 年代“片段结合能”基础理论提出，到类药三原则、配体效率等量化标准建立，再到多款 FDA 上市药物 (Vemurafenib、Sotorasib、Venetoclax 等) 的产业转化，已经形成了完整的研发体系。

图 1. 基于片段的药物发现 (FBDD) 发展关键理论与药物研发里程碑时间轴^[1]。

传统 HTS 基于高复杂度的完整类药分子，骨架尺寸大、官能团丰富，对浅平口袋、动态口袋的匹配度低，苗头检出率常不足 1%，更适合已知靶点和成熟骨架的迭代优化。

相比之下，FBDD 的核心策略/优势是：

① 用符合 Ro3 原则的小分子片段作为筛选单元，即用少量片段覆盖大化学空间——500–3000 个片段即可；

② 这类片段结构简单、空间自由度高，命中率显著更高，约 5%–20%，而 HTS 常不足 1%；

③ 托片段生长、片段融合、片段连接，结合X射线晶体衍射、表面等离子共振 (SPR) 、核磁共振 (NMR) 、Cryo-EM、DEL 等生物物理技术，实现分子定向改造，聚焦全新化学空间挖掘，规避专利骨架。

据文献统计， 目前 FBDD 已带来 >50 个临床候选药物及至少 7 种已获批药物，覆盖肿瘤与抗感染领域^[3]。

表 2. 截至 2024 年的部分先导化合物或药物相关片段^[2]。

 

Tips：什么时候优先用 FBDD？

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FBDD 的筛选与验证

 

表 3. FBDD 怎么做：四步走。

第一阶段为生化高通量初筛或虚拟对接，快速剔除无活性片段，完成文库初步海选；第二阶段为分子互作精准验证，通过 SPR、BLI、ITC、MST、NMR 等实验确认片段与靶蛋白的结合；第三阶段为晶体结构解析，验证结合模式并指导片段衍生分子设计；最后通过分子动力学 (MD) 、自由能微扰 (FEP) 等计算模拟持续迭代，结合主动学习 (Active Learning) 提升筛选准确度、降低计算成本。

 

Step1：片段筛选

片段本身较弱的结合亲和力也意味着，通常需要采用高靶标纯度的灵敏实验鉴定方法。一般而言，可通过以下三类主要实验策略来验证靶标结合活性 (图 2) ：(i) 利用生化技术通过酶学或结合实验评估靶标的功能调控作用 (即抑制或激活) ； (ii) 采用生物物理学技术评估与靶标的结合强度，此类技术多源自动力学研究或热力学性质分析； (iii) 应用结构解析技术从原子水平解析三维结合模式。

               

 图 2. 生化、生物物理及结构分析方法均可检测片段与靶标的相互作用^[3]。

这三类检测方法在通量、灵敏度、实验要求及可提供信息类型方面存在差异 (表 3) 。生化检测法 (如酶学或功能实验) 通常具有高通量与成本效益优势，仅需单次浓度实验即可快速获得基于活性的检测结果；生物物理学方法则具备更高灵敏度，并能直接提供结合相互作用的证据，但其通量通常较低，因其常需完整滴定实验；结构解析技术虽可获取原子分辨率的结合模式信息，但需投入更多实验资源以获取合适样本，故通量相对较低。在实际应用中，这些检测方法常被以级联或正交组合方式联合使用。

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参考文献：

[1] Bon M, et al. Fragment-based drug discovery-the importance of high-quality molecule libraries. Mol Oncol. 2022;16(21):3761-3777. 

[2] Khedkar NR, et al. Fragment-Based Drug Discovery: Small Fragments, Big Impact - Success Stories of Approved Oncology Therapeutics. Bioorg Chem. 2025 Mar;156:108197. 

[3] Grosjean H, et al. Developments and challenges in hit progression within fragment-based drug discovery. Nat Commun. 2026;17(1):2226. 

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