​2023年6月1日，Ria Schönauer等人在The American Journal of Human Genetics杂志发表了题为“Monoallelic intragenic POU3F2 variants lead to neurodevelopmental delay and hyperphagic obesity, confirming the gene’s candidacy in 6q16.1 deletions”的研究论文。该研究在11个具有神经发育延迟、过食性肥胖和自闭症谱系障碍的患者中发现了POU3F2基因的单等位基因变异，证实了该基因是6q16.1缺失中的候选致病基因。研究人员分析了POU3F2变异蛋白质的亚细胞定位、DNA结合能力和转录活性，发现变异导致其对靶基因启动子的激活能力受损。

研究背景

肥胖是一种全球性的健康问题，其发病率自1975年以来几乎增加了三倍。肥胖有多种遗传形式，其中最常见的是由于中枢神经系统对食物摄入和饱腹感的调节失常而导致的。这种调节失常通常伴随着神经发育延迟（NDD）和自闭症谱系障碍（ASD），表明肥胖和神经发育有密切的关联。POU3F2是一种神经转录因子，参与了大脑发育和食欲调节的关键途径。

POU3F2基因位于6q16.1染色体区域，该区域的缺失与综合征性肥胖、NDD和ASD有关，而POU3F2被认为是该区域的最有可能的驱动基因。之前的研究已经报道了一个具有POU3F2基因单核苷酸变异（SNV）的个体，以及一个具有其同源基因POU3F3基因截短变异的个体，都表现出类似的临床表型。然而，POU3F2基因变异导致综合征性肥胖、NDD和ASD的分子机制尚不清楚。

研究人员在一个有综合征性肥胖的家系中，发现了POU3F2基因的一个单等位基因截断变异，该变异导致蛋白质截短，无法进入细胞核。在另外10个有自闭症谱系障碍、神经发育延迟和青春期起始肥胖的患者中，发现了POU3F2基因的其他极罕见的截短和错义变异，这些变异蛋白可以进入细胞核，但是影响了蛋白质与DNA的结合能力和启动子的激活能力。这些患者出生时体重正常或偏低，婴儿期有喂养困难，但是在儿童期出现胰岛素抵抗和过食。在一个普通肥胖患者的队列中，发现POU3F2基因表达与BMI呈负相关，表明该基因在普通肥胖中也可能起作用（图1）。

图1 POU3F2变异患者的临床图像和代谢谱

作者使用了双荧光素酶实验来评估变异的POU3F2蛋白质对靶基因启动子的激活能力，结果发现，除了一个导致蛋白质截短的变异（p.Gly417 ∗），其他的变异蛋白都可以进入细胞核，但是与DNA的结合能力和启动子的激活能力都受到了干扰。这说明，这些变异影响了POU3F2蛋白质的转录调节功能，从而导致靶基因表达的异常。

总之该研究发现了一个新的单基因突变与神经发育延迟和过食性肥胖有关，并进行了细胞实验验证了该基因变异致病的分子机制。

参考文献：Schönauer, R., Jin, W., Findeisen, C., et al. (2023). Monoallelic intragenic POU3F2 variants lead to neurodevelopmental delay and hyperphagic obesity, confirming the gene's candidacy in 6q16.1 deletions. American journal of human genetics, 110(6), 998–1007.

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撰文：李金泽

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队