2023年6月29日，哈佛医学院Alan P. Tenney等人在Nature Genetics杂志上发表了题为“Noncoding variants alter GATA2 expression in rhombomere 4 motor neurons and cause dominant hereditary congenital facial paresis”的研究论文，该研究发现神经元特异性GATA2调控区内的杂合变异导致1 型遗传性先天性面瘫。

研究背景

非编码人类基因组包含顺式调控元件 (cRE)，可与转录因子 (TF) 结合并充当细胞类型特异性增强子或沉默子，以定义复杂的基因调控程序。最近研究表明，cRE 变异可能导致罕见疾病；然而，由于需要在相关的细胞和时空背景下研究 cRE，因此确定精确的机制十分困难。

遗传性先天性面瘫 1 型 (HCFP1)是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，面部运动缺失或受限，被映射到染色体 3q21.2-22 的 3-cM 区域，推测由面部鳃运动神经元 (FBMN) 发育不良引起。对包括 GATA2 在内的关键区域的基因进行测序，并未发现致病性编码变异。

研究人员招募了患有非综合征性先天性面瘫的家族和散发病例（图1），并对两个大型显性遗传的家系进行了遗传分析。结果发现该疾病是由神经元特异性GATA2调控区（该调节区内包括两个增强子和一个沉默子）内的杂合重复以及沉默子内的非编码单核苷酸变异（SNVs）引起的（图2）。其中一些 SNVs 在体外和体内均损害 NR2F1 与沉默子的结合，并减弱 FBMN 中体内增强子报告基因的表达。 

图2: 串联重复和非编码杂合变异与HCFP1共分离

Gata2 及其效应因子 Gata3 对于内耳传出神经元 (IEE) 至关重要，但对于 FBMN 发育则不是必须的。人源化 cRE1 重复小鼠在发育中的 FBMN 中异位表达 Gata2，并且通过Gata3 的条件性缺失挽救了这种表型。

图3：Gata3条件失活可以部分挽救HCFP1表型

结论

总之，该研究的发现强调了时空特异性基因调控在发育中的重要性以及罕见孟德尔疾病中非编码变异的重要性。

参考文献：Tenney AP, Di Gioia SA, Webb BD, et al. Noncoding variants alter GATA2 expression in rhombomere 4 motor neurons and cause dominant hereditary congenital facial paresis [published online ahead of print, 2023 Jun 29]. Nat Genet. 2023;10.1038/s41588-023-01424-9.

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队