2023年8月，奥地利维也纳圣安娜儿童癌症研究所Kaan Boztug教授研究团队在Blood杂志上发表了题为“Biallelic NFATC1 mutations cause an inborn error of immunity with impaired CD8+ T-cell function and perturbed glycolysis”的文章，该研究发现NFATC1功能丧失突变导致先天性免疫缺陷，主要表现为CD8⁺ T细胞功能受损和糖酵解紊乱。

研究背景

先天性免疫缺陷(inborn errors of immunity, IEI)，又称原发性免疫缺陷(primary immunodeficiency, PID)，患者通常存在免疫失调，从而易患感染性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症和恶性肿瘤。T细胞在信号转导、基因表达和细胞代谢中具有重要作用。活化T细胞(NFAT)转录因子家族的核因子(TFs)调节T淋巴细胞的活化、存活、增殖和分化，以及生长因子、细胞因子和细胞间相互作用分子的转录。NFAT家族包括5个成员，其中NFATc1、NFATc2和NFATc3在淋巴细胞中强烈表达。每个NFATc成员在小鼠T淋巴细胞中均具有不同的作用，特别是在T辅助性17细胞(Th17)、T滤泡辅助性细胞(TfHs)和调节性T细胞(Tregs)的分化过程中。NFATc1是T细胞代谢的中枢调节因子。在生理条件下，活化的CD8+ T细胞将其代谢从氧化磷酸化(OXPHOS)转变为糖酵解。然而，NFATc对人体免疫稳态的贡献仍然知之甚少。

研究结果

在一个多代谱系中，研究人员发现了3例携带NFATC1双等位基因变异的患者，表现为复发性感染、低γ球蛋白血症和抗体反应下降。在这些患者中发现NFATC1复合杂合变异导致其稳定性下降，DNA和相互作用蛋白的结合减少（图1）。   

图1 NFATC1突变的鉴定及分子功能分析

NFATC1突变患者的T细胞和B细胞在早期激活和增殖方面存在缺陷，将WT NFATC1基因重组到患者PBMCs中可恢复患者T细胞和B细胞的功能（图2）。   

图2 NFATc1功能失调损害T细胞的功能

接下来，研究人员通过单细胞RNA测序分析NFATc1功能障碍如何影响患者淋巴细胞。转录谱证实naïve CD4+和CD8+ T细胞减少，基因集富集分析显示患者的能量/衰竭通路显著富集。总的来说，NFATc1功能失调导致患者T细胞慢性激活和细胞应激反应与能量增加（图3）。   

图3 单细胞RNA测序揭示患者淋巴细胞特征

对患者T细胞代谢能力的评估显示，尽管氧化代谢过程完好无损，但NFATc1功能障碍使T细胞在刺激后无法参与糖酵解。NFATC1突变的T细胞可以通过增强脂质代谢（比如脂肪酸代谢）来补偿由于糖酵解缺陷引起的能量缺陷，从而导致T细胞激活反应延迟但不缺失（图4）。   

图4 NFATc1功能失调T细胞刺激后糖酵解受损

结论

总的来说，该研究表明NFATC1功能丧失性突变导致了一种新的先天性免疫缺陷，并剖析了NFATc1作为转录因子的分子功能。NFATC1功能失调的T细胞使用补偿代谢通路，展示了转录缺陷遗传图谱中的代谢可塑性现象，为先天性免疫缺陷疾病的治疗提供新的思路。

参考文献：Sevgi Kostel Bal, Sarah Giuliani, Jana Block, et al. Biallelic NFATC1 mutations cause an inborn error of immunity with impaired CD8+ T-cell function and perturbed glycolysis. Blood. 2023 Aug 31;142(9):827-845.    

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撰文：候美琪

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队