2023年10月，Florence Petit等人在The American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为PLS3 missense variants affecting the actin-binding domains cause X-linked congenital diaphragmatic hernia and body-wall defects的文章，该研究发现位于PLS3蛋白肌动蛋白结合域的错义变异导致X连锁先天性膈疝和体壁缺陷。

研究背景

先天性膈疝 (CDH) 是一种常见的结构性出生缺陷，在美国每 3000名活产儿中就有 1 人发病。从解剖学上讲，CDH 的特点是发育中的膈肌（最重要的呼吸肌）不完全形成或肌化，以及肺发育不全。尽管有先进的医疗和外科护理，但这是一种严重的出生缺陷，死亡率为20%–50%。最常见和最严重的临床并发症是新生儿呼吸窘迫和肺循环高血压，这两种并发症均难以规范化治疗。在幸存者中，呼吸系统并发症、神经发育缺陷和喂养困难需要终生医疗护理。

与其他结构性出生缺陷一样，CDH的遗传原因具有高度异质性。散发性CDH最常见的遗传原因是多发性染色体异常和单基因新发变异。家族性CDH是罕见的，因为受影响个体的发病率和死亡率历来很高，尤其是影响生殖健康的综合征形式。多项研究表明CDH表现出X连锁遗传模式。

研究结果

本研究描述了8个不相关的X连锁遗传模式的疾病家族，其特征是膈肌缺陷、可变的前体壁异常和/或面部畸形（图1）。通过遗传分析发现 plastin 3 (PLS3)（编码肌动蛋白捆绑蛋白的基因）中的错义变异在所有家族中与疾病共分离（图2）。

图1.PLS3先天性异常综合征的面部特征和体壁缺陷

PLS3基因的功能丧失变异先前已被认为与 X 连锁骨质疏松症 (MIM: 300910)相关，因此研究人员使用in silico蛋白质模型和小鼠模型来探究这些看似不同的临床表型。CDH患者中的错义变异位于蛋白质的肌动蛋白结合域内，但预计不会影响蛋白质结构，而骨质疏松症患者中的变异预计会导致功能丧失。

源自CDH患者的PLS3变体 c.1497G>C (p.Trp499Cys) 的knockin小鼠模型显示出部分围产期致死性，并复现了人类表型的关键发现，包括膈肌和腹壁缺陷。Pls3 knockin 小鼠模型和携带PLS3 变异的CDH 成年男性患者均观察到骨矿物质密度增加而不是减少（图4）。

图4. Pls3 knockin 小鼠模型

结论

总之，在人类和小鼠中的这些临床和功能数据表明，影响PLS3肌动蛋白结合域的特定错义变异可能具有功能获得效应并导致孟德尔先天性疾病。

参考文献：Petit F, Longoni M, Wells J, et al. PLS3 missense variants affecting the actin-binding domains cause X-linked congenital diaphragmatic hernia and body-wall defects. Am J Hum Genet. 2023;110(10):1787-1803.

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队