2023年11月2日，美国贝勒医学院分子与人类遗传学系的Bellen等人在American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为Rare de novo gain-of-function missense variants in DOT1L are associated with developmental delay and congenital anomalies的研究论文，该研究发现DOT1L基因错义变异会导致发育迟缓和先天性畸形。

不同类型的组蛋白在特定赖氨酸残基上的甲基化是由特定的组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMT)催化，人类共有34个编码KMT的基因，其中16个基因变异均与显性遗传（单倍剂量不足）的发育迟缓有关。DOT1-like（DOT1L）组蛋白赖氨酸甲基转移酶是一种进化保守的KMT，广泛存在于酵母、果蝇、斑马鱼、小鼠和人类等真核生物中。与其他KMT相比，DOT1L有许多明显的特点：唯一不含SET催化结构域的KMT；但含有一个N端Dot1催化结构域。大量研究表明DOT1L介导的H3K79甲基化参与了调节端粒沉默、胚胎发育、DNA修复、细胞周期、基因转录等生理生化过程。

通过Undiagnosed Disease Network (UDN)、SickKids Complex Care genomics project和GeneMatcher数据库，研究人员在9个不相关患者的DOT1L基因中鉴定出7种新发杂合错义变异。所有先证者均患有不同程度的整体发育迟缓/智力障碍和先天性畸形（图1）。 

为了评估DOT1L变异的致病性，在果蝇和人类细胞中进行了功能研究。果蝇gpp基因（DOT1L在果蝇中的同源基因为gpp）缺失会导致发育迟缓、H3K79甲基化水平降低并导致果蝇在幼虫阶段死亡（图2）。   

图2 gpp的缺失会导致果蝇发育迟缓和H3K79甲基化水平降低

 人类DOT1L变体在果蝇中表达破坏了果蝇翅膀形态；DOT1L变体导致果蝇和人类细胞中H3K79甲基化水平升高，表现为功能获得性（图3-4）。

图3 人类DOT1L变体的表达破坏了果蝇翅膀形态，不同的变体表现出不同的毒性和H3K79甲基化水平 

图4 敲低Dot1l会减少轴突长度（小鼠原代神经元），而人类Dot1l变体会增加H3K79的甲基化水平（HEK293细胞）

结论

总之，该研究发现DOT1L基因新发致病性变异与人类孟德尔疾病相关，并通过果蝇模型和细胞进行功能分析证实DOT1L变异是功能获得性变异，对其潜在机制的进一步研究将有助于更好地了解其病理机制，并提供可能的治疗策略。

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撰文：王桂华

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队