2023年6月1日，美国梅奥诊所个体化医疗中心的JoelA.Morales-Rosado团队在The American Journal of Human Genetics杂志上发表题为Biallelic variants in HMGCR cause an autosomal-recessive progressive limb-girdle muscular dystrophy的文章，研究人员报道了来自5个家系的5名男性和4名女性HMGCR的双等位基因变异导致常染色体隐性进行性肢带型肌营养不良。

肌营养不良症是一种多样性的肌肉退行性疾病，以进行性肌无力、肌营养不良病和肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高为特征，通常具有遗传性。临床上主要表现为由肢体近端开始的两侧对称性的进行性加重的肌肉无力和萎缩，病理上以骨骼肌纤维变性、坏死为主要特点，临床上以缓慢进行性发展的肌肉萎缩、肌无力为主要表现，部分类型还可累及心脏、骨骼系统。目前已发现40多个肌营养不良的致病基因，尽管如此，仍有许多肌营养不良患者的遗传因素未明，这表明该疾病组背后的其他的致病基因和遗传机制还有待发现。

HMGCR（MIM：142910）编码3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，是甲羟戊酸途径的限速酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。HMG-CoA还原酶是一种被广泛研究的同源四聚体酶，它由二聚体组成，具有与内质网膜结合的固醇感应调节结构域和与相邻单体界面的催化结构域。这两个结构域的正常功能对酶活性至关重要，任何一个结构域的破坏都可能导致酶的失调。

研究人员在5个家系中鉴定出9种罕见的HMGCR基因变异，其中包含7个错义变异（c.1327C>T（p.Arg443Trp）、c.1328G>a（p.Arg443Gln），c.1401C>G（p.Ile467Met），C.1544G>C（P.Arg515Thr），C.1637T>C（P.Leu546Ser），C.1867G>a（P.Asp623Asn）和C.2375A>G（P.Tyr792Cys））、1个框内缺失（c.1517_1519delCTT（p.Ser508del））和1个剪接位点变体（c.365+4A>G）。

大部分患者的肱二头肌、肱三头肌、腕关节伸肌和屈肌肌力相对保留(图1B)。MRI显示纤维脂肪组织对大腿几乎所有肌肉的显著替代以及前方肌肉和外侧肌肉的相对保留（图1C）。大多数患者没有脑MRI异常，除了家系4有一个患者(II：1)表现为双侧基底节钙化。对5例患者进行肌肉活检，其中4位患者表现出非特异性营养不良，如纤维变性伴吞噬，纤维大小明显变化，细胞核内化，肌内膜结缔组织增加((图1D)。电镜研究记录到部分患者肌膜下线粒体簇(图1D和1E)适度增加。此外，来自不同家庭的两名患者均出现髓鞘小体。

图1. HMGCR的双等位基因变异导致常染色体隐性进行性肢带型肌营养不良

为了研究氨基酸替换对HMGCR结构和功能的影响，研究人员将错义变异等位基因映射到注释结构域，观察到突变聚集在连接区和催化结构域(图2A和图2B)。所有的错义变异都位于进化上保守的残基(图2C)。

图2.HMGCR基因簇中的致病变异位于高度保守的连接区和催化区

每个不同的遗传变异都有可能具有不同的功能障碍机制。研究人员研究了HMGCR四聚体结构中的变体(图3)，将催化结构域和连接结构域重新排列成“domain-wapped”构型。研究人员通过测定吸光度随时间的减少来确定HMGCR的酶活性；使用一种在蛋白质展开时结合暴露的疏水残基的染料，通过热位移分析来测量蛋白质的稳定性；使用分析尺寸排阻法测量蛋白质的寡聚化状态。其中三种变异(p.asp623asn, p.tyr792cys和p.arg443gln)蛋白质的酶活性降低，蛋白质稳定性降低。

图3.HMGCR蛋白的3D分子结构揭示了可能的分子机制

结论

总之，该报告提供了有力的证据，支持HMGCR中的双等位基因变异导致一种常染色体隐性的肌营养不良，扩大了对通过甲羟戊酸通路失调、自身免疫性肌病和他汀类药物诱导的肌病导致肌肉萎缩的机制的认识。

参考文献：Morales-Rosado JA, Schwab TL, Macklin-Mantia SK, et al. Bi-allelic variants in HMGCR cause an autosomal-recessive progressive limb-girdle muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 2023;110(6):989-997.

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撰文：孙廿一

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队