ym101001912的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/ym101001912

博文

在师生合作冲击诺奖的道路上 精选

已有 5770 次阅读 2021-6-5 15:31 |个人分类:实验室研究|系统分类:人物纪事

在当代,虽然大科学的合作研究已经十分普遍与重要,但是在原创科学发现中,小型实验室研究尤其是导师与自己的博士研究生或者博士后合作,依然是占据主导形式。在冲击诺贝尔奖的过程,有几对师生的合作,有师徒分手后仍然坚持几十年不懈努力,有的师徒关系结束后就分道扬镳,有的做出成果不久就反目成仇,颇值得我们深究与深思一番。

  

1.师生同获诺奖

自1901年首次颁发诺贝尔生理学或医学奖到2009年,已有195人、只有10名女科学家获此殊荣,2009年是首次由两名女性、并且是一对师生---伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth H.Blackburn,1948年— )和卡萝尔·格雷德Carol Greider1961年-)分享这一奖项,其中格雷德是100年来诺贝尔生理学或医学奖最年轻的女性得主

20世纪八十年代,布莱克本与格雷德在伯克利加州大学分子和细胞生物学系—-“寻找新方向的完美地方“(贝齐格),完成了“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”这一成果的最初的重要发现。

截至到共同获得诺奖前夕,两位师生被引用最多的论文就是她们合著的“IDENTIFICATION OF A SPECIFIC TELOMERE TERMINAL TRANSFERASE-ACTIVITY IN TETRAHYMENA EXTRACTS”(CELL, GREIDER CW, BLACKBURN EH ,43 : 405-413,1985 ),被引用1300次。这篇论文就是她们师生同获诺奖的主要依据。当年,布莱克本是伯克利加州大学分子和细胞分子生物学系教授,格雷德是伯克利加州大学分子和细胞分子生物学系博士研究生,她们合作发表该文到获诺奖相距25年。

布莱克本 1970 年本科毕业于墨尔本大学,获得生物化学的学士学位, 1972年获得该大学生物化学的硕士学位,1975 年获得剑桥大学分子生物学博士学位。随后,她奔赴耶鲁大学和旧金山加州大学开展博士后研究工作。在耶鲁开展研究期间,她开始关注四膜虫染色体的复制。她对染色体中端粒的功能非常感兴趣。1978 , 她成为伯克利加州大学分子和细胞分子生物学系的助理教授, 正是在这所大学工作期间, 她做出了有关染色体和DNA 的开创性发现。

有关染色体端粒的研究可以追溯到20世纪30年代。当时,赫尔曼 缪勒 Hermann Muller(1938)以果蝇、巴巴拉麦克林托克(Barbara McClintock(1939) 以玉米为材料各自独立地发现,染色体断裂后所产生的末端之间能够相互融合,而其自然末端之间、自然末端与新产生的断裂端之间不能融合。缪勒将这一特殊的结构命名为端粒 (telomere)  (在希腊语中,词根“telos 和“meros 分别是“末端”及“部分”的意思)

在此后的30多年的时间里,有关端粒的研究近乎处于停顿状态。20世纪70年代初,因发现DNA双螺旋结构而获得诺贝尔奖的詹姆斯沃森(James Watson)提出的染色体“末端复制问题 (end-replicating problem)”。这个问题,也引起了布莱克本的兴趣,她使用了一种特殊的模式生物——四膜虫(Tetrahymena)。1978年,布莱克本和乔·盖尔(Joe Gall)确定了端粒的DNA 序列。细胞每分裂一次,它就会变短一次。但通常端粒却不会,这背后一定有些什么让端粒长度保持平衡的机制。1980年,当布莱克本报告这一结果时,立即得到了杰克绍斯塔克(Jack W. Szostak)的关注----他是2009年与她们师生共同分享诺贝尔奖的第三人。他们合作研究结果有力地证明了端粒对染色体的保护作用。

1983年,格雷德以优异成绩大学毕业,获得圣巴巴拉加州大学的生物学学士学位。 同年秋季,22岁的格雷德在伯克利加州大学开始她的博士研究生生涯。在通过两个实验室轮转后,1984月,在第三个轮转,进入布莱克本实验室。格雷德面临的科学问题是:如果知道端粒随时间变短,那它们又是怎样重新变长呢 ?当时主要有二种观点,一种认为由遗传重组实现;而另一种则认为由尚未鉴定的酶负责。布莱克本坚持后一种观点,问题是能否将该酶鉴定成功。格雷德义无反顾地接受了这个挑战。对于一位二年级的博士研究生而言,找到这个酶是一件非常艰巨的任务。科学研究不仅仅需要勇气,而且还需要执着的科学精神和严谨的科学态度。在随后的时间中,格雷德平均每天工作12小时,此外还要弥补自己在DNA 克隆技术方面和其他实验技术方面的不足。布莱克本与格雷德精心讨论设计实验,用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育,试图在体外检测到这个“酶”活性,看到端粒的延伸。1984年底圣诞节来临之际,格雷德打开暗盒曝光x光片,终于清楚地看到了“酶”活性。在测序胶的同位素曝光片上,端粒底物明显被从新加上了DNA碱基,而且每六个碱基形成一条很深的带,与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合。格雷德发现了端粒确实能被某种酶延长,从而避免了端粒的损耗。由于该酶具有添加端粒重复序列的功能,与末端转移酶类似,因此她们师生俩将其命名为“四膜虫端粒末端转移酶”,考虑到这个名字过于冗长和绕嘴,因此1987年被简称为端粒酶(telomerase)。

依据科学的严谨性, 格雷德和布莱克本进一步去证实这个结果不是由于潜在人为因素造成的假阳性,在排除所有可能因素后,1985 6月他们确信这个结果真实可靠,写出师生合作的论文发表在1985年底的《细胞》杂志上,就是这篇论文使这对师生有资格分享诺贝尔奖。在随后的2年博士课题研究中,格雷德对端粒酶进行了进一步的纯化和深入研究,发现酶由蛋白质和RNA 两部分构成,其中的RNA 发挥了末端延长时的模板,而蛋白质具有逆转录酶活性。除了1985年的那篇论文之外,这对师生还有两篇合作论文。一篇发表在1987年的《细胞》上,被引用485次,平均引用次数/年为22.05。另一篇是1989年《自然》杂志的论文,被引用781次,平均引用次数/年为37.19,这三篇论文都是格雷德博士期间的研究成果,格雷德均为第一作者,都是与导师布莱克本两人合作的

1987 年,格雷德获得分子生物学博士学位。1988年,格雷德到位于纽约长岛的冷泉港实验室做博士后,继续进行端粒酶的研究工作。1990 年布莱克本受聘于旧金山加州大学分校, 是该校莫里斯·赫尔兹斯坦的生物学和生理学教授。 1997年,格雷德离开待了10年的冷泉港到霍普金斯大学医学院任副教授,建立了自己的实验室进行研究。格雷德一方面继续研究端粒酶的生物化学特性,确定了端粒RNA 的二级结构和功能; 另一方面探索端粒酶的遗传学问题,发现端粒酶在生物体中具有功能保守性。

2006年,格雷德与布莱克本、绍斯塔克共同摘取艾伯特拉斯克基础医学研究奖(Albert Lasker Medical Research Award for Basic Biomedical Research),即美国医学界最高奖项。

2.老师获奖、学生无缘

在2019年的诺贝尔生理学或医学奖中,有多位中国留学生在博士后期间,对获奖的科学成就做出重要贡献。多名博士后的名字已经记录在颁奖依据的核心文献的第一、第二作者名单上。具体来说,王广良率先发现HIF-1,江秉华率先克隆出HIF-1基因,杨海峰则发现肿瘤抑制基因VHL与HIF结合的调控机制。


王广良率先发现HIF-1,是一项极其重要的科学发现,但不是他提出最初的思想,而是在导师博士后工作的基础上完成的。如果王广良不是放弃这个课题,急急忙忙离开学术界,那么,坚持在这个领域持续做下去,并取得相应的成果,那么,王广良或许可以像霍普金斯医学院的格雷德那样,与老师一同获得诺贝尔奖。

江秉华率先克隆出HIF-1基因,这是1995年《美国科学院院刊》论文的主要结果,但毕竟是在王广良寻找和发现HIF(缺氧诱导因子)分离和纯化HIF蛋白因子,测定蛋白氨基酸序列、设计探针、并筛选基因库等工作的基础上,最终完成了HIF基因的克隆。这是个技术问题,尽管后来江秉华在相关领域继续做研究,取得过比较多的应用成果,但毕竟没有做出重要的科学发现。

杨海峰发现肿瘤抑制基因VHL与HIF结合的调控机制。在凯林团队阐明了VHL基因缺失对缺氧诱导因子(HIF)以及与其紧密相关的氧感测机制的调控作用,发现了介导该氧感测酶促反应的脯氨酰羟化酶等工作中,杨海峰是主要参与人之一,但毕竟不是最主要的贡献者,仅是获奖核心文献第四篇论文即2001年《科学》论文的第三作者。

格雷格·塞门扎(Gregg Semenza)---约翰斯·霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)教授与威廉·林(William G. Kaelin)--哈佛医学院丹纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)教授,分别在霍普金斯医学院与哈佛医学院做博士后期间,提出了最初的想法,并留在霍普金斯医学院与哈佛医学院继续科学研究,经过二十多年坚持不解的努力终于修成正果,拿下诺贝尔奖。参阅叶明博文《关键是谁提出最初的想法》

3.师生反目、无缘诺奖

《师从天才------一个科学王朝的崛起》((美)罗伯特卡尼格尔著,江载芬等译,“世纪人文系列丛书开放人文”之一,世纪出版集团、上海科技教育出版社201211月第1版)一书中,记载了约翰斯·霍普金斯医学院所罗门斯奈德(Solomon H. Snyder1938--)与自己的博士研究生的一段往事:

1971年夏天,斯奈德出席了一个关于分子药理学的会议。会上的演讲者之一是斯坦福大学药理学家戈尔茨坦(A.Goldstein),他提出了阿片受体(opioid receptors)课题以及也成为范例被后人仿效的实验战略,但是他当时做的一些实验,用日后的标准看均算失败的。1972年初,斯奈德建议自己的博士研究生帕特(Candace Pert)从事阿片受体研究。1970年春天,帕特在正在做餐馆鸡尾酒招待员,她是英国文学专业的大学毕业生,打算致力于研究生物学和行为学,不是分别研究,而是合而为一;她对大脑有兴趣。有人向她推荐了“怪才斯奈德”。帕特通过非正式办法,将自己的学历证书等材料放到斯奈德的书桌上。3天后,将近半夜时,帕特在家里接到了斯奈德打来的电话,“我们接收你了,现在正式申请吧。”当年夏天,帕特成为斯奈德的博士研究生。

1972922日,帕特的实验成功。帕特与斯奈德立即合写出论文《阿片受体:在神经组织中的证明》在《科学》(197339日)发表。该论文在开头写道:“世上存在着一种特异性阿片受体.这方面的药理学证据极令人信服,但迄今尚无人能从生物化学角度直接证明它的存在。我们现在这里报告阿片受体结合的直接证明过程、其在神经组织中的定位及以下两者之间的密切比较阿片制剂的药理学效力,与它们对阿片受体结合的亲和力。”他们两人的论文满足了戈尔茨坦两年前确立的所有验证标准。

很快,美联社立即发布消息约翰斯·约翰霍普金斯医学院的两名研究人员有了科研上的重大突破,它可能导致人们改进对毒品成瘾的治疗。一名教授和一名博士生首次在大脑中发现了传导毒品效应---欣快感、无痛感及成瘾的部位。斯奈德与帕特做出的阿片受体的发现,开辟了全新的领域。人们不仅能对成瘾本质有新了解,而且亦能据此作为进一步研究成瘾问题的工具。但更主要的是,它代表了一个强有力的新技术受体技术)可以用以整体上探索人体、神经系统及心智。例如,安定是否起到了镇静药的作用?咖啡因是否使人失眠?作为这些药的作用对象,一定存在着受体,并可像阿片受体一样加以研究。关于大脑中的众多神经递质,情况也是一样,这些递质每个均应有自己的受体。

1978年斯奈德被授予拉斯克基础医学研究奖,而帕特却被排斥在外。帕特立即公开提出抗议。有传闻说,由于帕特的抗议,使诺贝尔奖评委会多名委员改变了意见,致使在最后一分钟把斯奈德拉了下来。诺贝尔奖通常在每年10月的固定日期宣布。但在斯奈德、科斯特利茨和休斯获拉斯克奖的第二年,诺贝尔奖评委会内显然发生了一场神秘的辩论,连宣布诺贝尔奖的日期都推迟了。最后,当年的诺贝尔生理学医学奖给了CT扫描仪的研制者。拉斯克奖引起的争议,在诺贝尔奖评委会看来已损害了斯奈德的清名。(参阅叶明《学会研究:享受科学生活》,东南大学出版社,2019年,169-172页)

斯奈德是美国科学院院士、美国人文与科学院院士、美国医学科学院院士、美国哲学学会会员(美国的最高学术研究机构,不是专门研究哲学的美国哲学协会),还是多家生物医药企业的顾问与首席科学家,几乎拿遍了美国生物医学方面的所有奖项。斯奈德具有获得诺贝尔奖的实力与能力,也做出过值得获诺贝尔生理或医学奖的工作;唯一遗憾的是毕竟至今还没有获得过诺贝尔奖,以后获奖的机会只是具有理论上的可能性,现实上是十分渺茫的---师生反目成为一道难以逾越的鸿沟!

现在,本文的主角----格雷德、塞门扎与斯奈德都是约翰斯·霍普金斯大学医学院的讲座教授,其中格雷德与塞门扎在遗传医学研究所(The McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine)任教,斯奈德在神经科学系(The Solomon H. Snyder Department of Neuroscience)任教。恰好,我儿子博士期间的前半段在霍普金斯医学院渡过,遗传医学研究所是我儿子博士项目所在单位,而神经科学系则是他博士论文导师所在单位。其中,格雷德还担任过我儿子博士面试的八个考官之一,那是格雷德刚获得诺贝尔奖的四个月后。

 

 




https://blog.sciencenet.cn/blog-3426423-1289868.html

上一篇:关于《自然》正刊论文的更正
下一篇:南京市新型研发机构发展情况专题评估---摘要

16 王涛 曾杰 刘立 周忠浩 黄永义 吴斌 黄河宁 郭战胜 许培扬 姚伟 王庆浩 陈新平 毛善成 梁洪泽 郑强 张晓良

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (9 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2022-1-18 21:30

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部