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科学的师承关系链 精选

已有 3999 次阅读 2024-5-28 10:09 |个人分类:科学家研究|系统分类:海外观察

科学的师承关系链

(世界著名大学探秘---哈佛大学2)

                叶明

 

Robert Kanigel有本书《师从天才:一个科学王朝的崛起》(Apprentice ro Genius:The Making of a Scientific Dynastry)描绘了同一条师承关系链上五位科学家的故事,分别是詹姆斯·香农,伯纳德·布罗迪,朱利叶斯·阿克塞尔罗德,所罗门·斯奈德和坎达丝·珀特。他们是美国科学界泰山北斗式的人物,半个多世纪来在生物医学领域内(生理学、药理学、神经学)的突破性贡献,每一代都取得了重大且开创性的发现(抗疟新药、微粒体酶、阿片受体的成瘾机制等)其中三人获得诺贝尔奖提名,一人获得诺贝尔奖。该书向我们揭示了一个非常奇特的现象:师承关系链在培养科学顶尖人才方面具有强大作用“一种特别的东西、关键性的东西,在若干代科学家之间,代代相传”。

哈佛大学医学院神经生物学系(Department of Neurobiology, Harvard Medical School )也明显存在这种师承关系链。在神经生物学系网站的教授名录的G字母中,几乎排在一起的三位教授David D Ginty、Michael Greenberg、Chenghua Gu,他们都是哲学博士,前两位是讲座教授,后一位是一般教授;他们三人有一个内在的学术联系:David D Ginty是Michael Greenberg的博士后,Chenghua Gu是David D Ginty的博士后。

重塑大脑的科学家

        Michael Greenberg(1954-)是美国艺术与科学学院和美国国家科学院院士、美国科学促进会会士

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                            Michael Greenberg(1954-)

Greenberg出生于佛罗里达州的迈阿密海滩,尽管经历了童年种种坎坷,在纽约布鲁克林长大。1976年,Greenberg以优等生毕业于卫斯理大学(Wesleyan University),他成为了这个“父母对艺术和政治感兴趣,但从不讨论科学”的家庭中的第一个科学家。1982年,Greenberg获得洛克菲勒大学(Rockefeller University)博士学位,并在纽约大学(New York University)医学中心进行博士后研究。

1986年,Greenberg加入哈佛医学院微生物学和遗传学系任助理教授,并于1994年成为哈佛医学院遗传学和神经科学教授。他担任过波士顿儿童医院(Children 's Hospital Boston) F.M. Kirby神经生物学中心主任,神经生物学系第六任系主任(2008-2021)

Greenberg在活动依赖性基因转录方面的开创性发现揭示了先天和后天如何共同影响哺乳动物大脑的发育和塑造。

1984年,Greenberg通过一项基础研究发现哺乳动物的神经递质接收能够在极短(几分钟)的时间尺度上诱导基因表达的变化,为神经科学开创了一个新的时代。在后续的研究中,Greenberg的工作证明了神经递质的释放会导致突触后神经元中的钙增加,这些钙进入细胞核后会激活Fos等转录因子并启动下游转录程序。这些多种多样的转录产物进一步塑造了细胞特异性的活性,并产生控制突触成熟和稳定的蛋白质。

在随后的几十年里,Greenberg鉴定出的这些细胞效应物已被证明对大脑功能的许多方面至关重要,从暴露于恐惧或有奖赏的刺激后的上下文依赖性记忆的形成,到感觉输入对视觉系统的发育和塑造。

Greenberg实验室在分子水平上精确地研究神经元活动如何控制大脑中的基因表达和连接。许多人类大脑发育障碍,包括自闭症和Rett综合征,现在都与经验驱动的大脑通路异常有关。Greenberg实验室研究这些神经系统疾病的潜在基础。

Greenberg关于活动依赖性基因转录的开创性发现揭示了遗传和环境是如何共同塑造哺乳动物大脑发育和可塑性的。他的实验室发现了连接突触末梢钙离子内流到神经元细胞核的信号转导通路,揭示了一个广泛的神经活动应答顺式调控元件网络(neuronal activity-re-sponsive cis-regulatory elements),以协调这些基因表达变化,并展示了神经元细胞类型和物种特异性差异在这些转录应答中的重要性,揭示了活动依赖性转录应答在动态塑造神经元连接的特定方面中发挥着重要作用。Greenberg实验室正在研究这些变化如何促进依赖经验的行为可塑性,以及理解当这些过程出错时产生的神经疾病的基础。

此外,Greenberg之前发现的几种基因调节因子现在被认为是神经精神疾病和神经发育障碍的风险因素。Greenberg的研究扩展了我们对神经发育中主要事件的分子基础的理解,对损伤和疾病的神经反应,以及干预、治疗或治愈的潜力。Greenberg的研究还探索了自闭症谱系障碍的分子生物学和遗传学。更具体地说,格林伯格专注于确定在发育过程中触发神经元增殖、分化和存活的机制,以及成熟神经系统的适应性反应。他的工作揭示了由神经元活动激活的遗传程序的存在和功能,将神经元活动依赖的信号从膜传递到细胞核的信号转导机制,以及这种影响突触发育和可塑性的经验依赖过程的调节因子的鉴定。

2023年,Greenberg团队Nature与Science上分别报告了十分重要的科学发现。

在Nature上发表了一篇题为“A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”的研究论文,发现了一种只存在于神经元中的全新的DNA修复机制,一种名为NPAS4-NuA4的蛋白质复合物启动了一条修复由神经元活动诱导的DNA断裂的途径,这一发现有助于解释为什么神经元可以超长工作而不受DNA突变的影响,帮助科学家了解大脑神经元在衰老或神经退行性疾病中消亡的精确过程。

Science上发表了一篇题为“The midnolin-proteasome pathway catches proteins for ubiquitination-independent degradation”的论文,发现了一种名为midnolin的蛋白质如何在降解许多短寿命核蛋白中发挥关键作用。这项新研究最令人兴奋的地方在于,我们如今了解了一种新的不依赖泛素化的降解蛋白的通用机制。由于新发现的过程分解的蛋白质调节与大脑、免疫系统和发育相关的重要功能基因,科学家最终可能能够将这一过程作为控制蛋白质水平的一种方式,以改变这些功能并纠正任何功能障碍。

Greenberg的研究领域涉及神经发育、神经可塑性和神经调节等方面。他使用多种技术,包括基因组学、蛋白质组学和成像技术,研究神经元的分子机制和信号传递。他的研究成果对于理解神经系统的发育和功能异常,以及神经退行性疾病的治疗有着重要的意义。

他的研究获得了许多荣誉和奖项,包括神经科学Edward M. Scolnick奖、J. Allyn Taylor国际医学奖、Perl-UNC神经科学奖和神经科学学会Julius Axelrod奖。

2023年,Michael Greenberg和Christine Holt、Erin Schuman共同获得了“格雷特·伦德贝克欧洲大脑研究奖”,奖励他们在大脑发育和可塑性的分子机制方面的开创性贡献。大脑奖(The Brain Prize)是一项由丹麦灵北基金会(The Lundbeck Foundation)设立的国际性科学奖项,旨在表彰对于了解大脑机制及其功能异常相关疾病治疗方面做出杰出贡献的科学家。该奖项每年颁发,奖金总额高达1000万丹麦克朗(折合130万欧元),被誉为是神经科学领域中的最高荣誉之一。      

 

研究触觉神经的科学家

 

David D Ginty(1962年--)现为哈佛大学医学院神经生物学讲座教授,霍华德·休斯医学研究所(The Howard Hughes Medical Institute,HHMI)研究员、美国科学院院士(2018年)、美国人文与科学学院院士(2017年)。

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David D Ginty(1962年--)

1984年,Ginty在Mount Saint Mary学院生物学系获得理学学士(B.Sc.)。1989年,Ginty在东卡罗来纳大学(East Carolina University)生理学系获得博士学位,导师是Edward Seidel。在博士期间,Ginty在《美国生理学杂志》有3篇第一作者的论文。此外,还有一篇是《生物化学》第二作者的论文,为他后来科学生涯奠定良好的基础。

Ginty在哈佛大学做了两期共5年的博士后。1989-1991年,金蒂在哈佛大学医学院的丹娜—法伯癌症研究所与生物化学与分子药理学做了第一期博士后,指导教师John A. Wagner 。Ginty在 Wagner实验室开始研究神经生长因子(NGF)的作用机制。这种蛋白质被认为对交感神经细胞的存活至关重要,交感神经细胞是起源于脊髓神经节的神经元家族——脊髓附近的神经组织团块,包含神经元的细胞体,并延伸到目标器官,如血管、心脏和腺体。

当Wagner宣布他要去纽约的康奈尔大学时,Ginty不得不考虑是跟随瓦格纳,还是另谋高就。Ginty说:“我为这个决定感到痛苦,因为我的项目进行得很顺利,我想如果我换了实验室,我就会失去动力。”但他的妻子刚生了他们的第一个儿子,他们认为波士顿会是一个更容易养家的地方。所以,Ginty搬到了街对面的Michael Greenber的实验室。

第二期博士后,Ginty是在哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院和哈佛大学医学院微生物学与分子遗传学系完成的。Ginty用了三年时间(1991-1994年),合作教师是Greenberg。以后的结果表明这个选择是正确的。在Greenberg的实验室里Ginty证明当NGF与神经细胞上的受体结合时,它“打开”一种叫做CREB (cAMP反应元件结合)的分子的活动。在细胞的细胞核中,CREB是一种转录因子,调节着大量基因的表达,这些基因可能控制着神经元的生长、分化和存活。

但是为了研究NGF如何调节CREB, Ginty需要一种简单的方法来衡量CREB是否被磷酸化——换句话说,以其活性形式磷酸化——或者不磷酸化。在一项技术成就中,Ginty开发了第一种专门识别CREB磷酸化形式的抗体。“一旦我们有了抗体,我的实验就简单了1000倍,”。

在5年的博士后期间,Ginty共发表论文10篇。第一期博士后是生物化学方向,发表4篇论文,其中在《生物化学》上发表第一作者论文2篇,在《细胞生物学》上发表第二作者论文1篇(博士后导师是第一作者)。第二期博士后是分子遗传学方向,共发表6篇论文,其中,三篇第一作者,《细胞》(Nerve growth factor activates a Ras-dependent protein kinase that stimulates c-fos transcription via phosphorylation of CREB.Ginty DD, Bonni A, Greenberg ME. Cell. 1994 Jun 3;77(5):713-25. )《科学》(Regulation of CREB phosphorylation in the suprachiasmatic nucleus by light and a circadian clock.

Ginty DD, Kornhauser JM, Thompson MA, Bading H, Mayo KE, Takahashi JS, Greenberg ME. Science. 1993 Apr 9;260(5105):238-4.)和《细胞生物学》各一篇;2篇第二作者,《科学》(Coupling of the RAS-MAPK pathway to gene activation by RSK2, a growth factor-regulated CREB kinase.Xing J, Ginty DD, Greenberg ME. Science. 1996 Aug 16;273(5277):959-63. )《神经元》各一篇;一篇第四作者,是《分子细胞生物学》。 

1995年,Ginty凭借哈佛大学医学院这个平台,以及《细胞》《科学》各一篇第一作者的业绩,直接拿下霍普金斯大学(Johns Hopkins University)医学院教职。建立了自己的实验室。

Ginty霍普金斯大学医学院神经科学系任教近20年(1995-2013年),四、五年升一级,助理教授(1995-1999年)、副教授(1999-2004年)、教授(2004-2013年)。特别值得注意的是,Ginty38岁开始成为HHMI助理研究员(2000-2004年)、42岁任HHMI研究员(2004-至今)。

在助理教授期间,Ginty共发表14篇论文,以通讯作者身份发表5篇,分别是《细胞》1篇,《科学》2篇,《神经元》1篇、《神经科学》1篇,至此Ginty作为职业神经科学家的地位初步奠定。这就使他顺利晋升为副教授,接着成为HHMI助理研究员。Ginty还有合作作者论文9篇,包括《科学》2篇、《神经元》3篇、《分子细胞生物学》2篇,《神经科学》《生物化学》各1篇。

在副教授期间,Ginty在1999-2004年期间共发表15篇论文,以通讯作者身份发表9篇,《细胞》1篇,《神经元》4篇,《神经科学》2篇,《发育细胞》1篇,《分子细胞生物学》1篇;还有合作作者6篇,包括《美国科学院院刊》3篇、《神经元》1篇,《神经科学》1篇,《生物化学》1篇。在晋升教授的同时,正式成为HHMI研究员,在神经科学领域已经是成果卓著了。

Ginty在副教授、教授阶段以每年平均3篇高质量论文,以神经科学为中心并向分子遗传学、生物化学、细胞生物学等领域延伸的颇具影响力的神经科学家。他在助理教授、副教授期间就是《分子与细胞生物学》编委(1998-2001年)、《分子内分泌学》编委(1999-2001年)、《神经科学》编委(2000-2004 年),后来就一直是《神经元》副主编(2003-)。

在1994-2013年里,Ginty一直在利用复杂的小鼠遗传方法来识别周围神经系统神经元生长和存活的关键分子事件。Ginty实验室有他一项发现是,交感神经细胞通过一系列反馈机制为生存而竞争。当轴突向目标延伸时,它们对目标组织产生的NGF和其他生存信号只有轻微的响应。但当它们刺激目标时,这些神经元对NGF的反应通过需要几个基因转录的过程被放大,导致神经元之间存在很大差异。对NGF更敏感的神经元变得更强,并通过产生伤害它们的信号来“惩罚”它们的邻居。结果,较强的神经元存活下来,而其他的则死亡。这是生物体确保正确数量的神经细胞最终支配预定目标的一种方式。

Ginty宣称:“我喜欢分子遗传学方法在理解神经元如何生长、轴突如何延伸到目标区域、如何成熟和存活方面所发挥的强大作用。”“它在很多层面上都很迷人。”沿着神经元的路径前进,Ginty不断被带到新的研究领域。他说:“我们最近发现了一个感觉神经元子集,它们将轴突发送到皮肤,对触摸做出反应。”“我们现在想问的问题太多了。”

除了自己的研究之外,Ginty负责管理霍普金斯大学的神经科学博士项目,将他对科学的热情传递给学生。“我喜欢和学生一起工作,”

2013年11月,Ginty实验室从霍普金斯大学迁至哈佛医学院。

在2014-2024年11年里,Ginty以通讯作者与哈佛医学院名义共发表论文41篇,平均每年4.5篇,2016、2018年发表论文仅一篇;其中,《细胞》9篇,《自然》4篇,《科学》2篇。

Ginty实验室结合了分子遗传学、解剖学、行为学和电生理学,以更好地了解LTMRs的发育、组织和功能,以及构成我们触觉基础的复杂神经回路。

Ginty实验室目前的工作旨在理解:(1)各种LTMR亚型支配身体不同皮肤区域的独特功能和特性;(2) LTMRs、脊髓背角中间神经元、投射神经元和背柱核神经元之间突触连接的组织逻辑;(3) LTMR子类型对触摸中心表示的贡献;(4)初级躯体感觉神经元在发育过程中获得其独特的形态和生理特性并融入中枢触觉回路的机制;(5)自闭症谱系障碍和神经性疼痛状态下触觉过度反应的病理生理机制。

Ginty曾经表示过:“当我还是一个博士后,用我的心在做实验,用我的手回答问题。我想我会继续这样做,享受科学。世界上没有比这更好的了”( here is nothing better in the world.)。

           研究神经和血管协调的科学家

Chenghua GuDavid (1972--)现为哈佛大学医学院神经生物学教授, HHMI研究员、美国人文与科学学院院士(2022年)。

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         Chenghua Gu (1972--)

Chenghua Gu本科毕业于北京农业大学(现中国农业大学)兽医专业(1994年)。

随后,Chenghua Gu在康奈尔大学医学院生理学系的细胞生物学与遗传学项目(Graduate Program of Cell Biology and Genetics, the Department of Physiology, Cornell University Medical College)攻读博士学位。博士期间(1994-2000年),共发表论文5篇,其中第一作者3篇,分别是《生物化学》(Gu, C., Ma, Y., Benjamin, J., Littman, D., Chao, M.V., and Huang, X. (2000) Apoptotic signaling through the -adrenergic receptor: A new Gs coupled mechanism. J. Biol Chem. 275(27):20726-33.)、《神经科学》(Gu, C., Casaccia-Bonnefil, P., Srinivasan, A., and Chao, M.V.(1999) Oligodendrocyte apoptosis mediated by caspase activation. J. Neurosci. 19(8):3043-3049.),《FASEB J.》(Gu, C., Castellino, A., Chan, J., and Chao, M.V. (1998) BRE: A modulator of TNF-alpha action. FASEB J. 12:1101-1108.);第二作者2篇,《显微镜研究与技术》(2/4,1999),《Adv Exp Med Biol》(2/3,1999)。

博士毕业后,Chenghua Gu到霍普金斯大学医学院神经科学系Ginty实验室坐博士后。在博士后期间(2000-2006年),Chenghua Gu共发表论文五篇,其中第一作者三篇,《科学》(Gu C, Yoshida Y, Livet J, Reimert DV, Mann F, Merte J, Henderson CE, Jessell TM, Kolodkin AL, Ginty DD. Semaphorin 3E and plexin-D1 control vascular pattern independently of neuropilins. Science. 2005 Jan 14;307(5707):265-8.),《发育细胞》,《生物化学》;第二作者一篇,《基因与发育》(2/11,2004),第四作者一篇,《神经元》(4/10,2005)。2006年1月,Chenghua Gu拿到哈佛医学院神经生物系的教职,任助理教授。

在助理教授的初期(2006-2008年),Chenghua Gu没有发表任何一篇论文,依然凭借博士后的成绩(一作的《科学》论文)获得了美国斯隆基金会(Alfred P. Sloan Foundation)颁发的2008年斯隆研究奖(Sloan Resarch Fellowship Award)。

2014年1月,Chenghua Gu用八年时间升任副教授(非终身教职)。同年,Chenghua Gu获得了美国国家卫生总署为鼓励创新科研而设立的NIH基金先锋奖(NIH Pioneer Award)。NIH先锋奖是2004年创办的,该奖筛选严格,来自全美的医学、生命科学界科学家提出研究计划,最后阶段录取30余名候选人,由NIH的特别遴选小组担任主考官,进行面试,选出得奖者。获奖者同时获得250万美元的科研经费和为期五年的实验研究资助。

2016年,Chenghua Gu获得了首届HHMI早期学者奖(Faculty Scholars),该奖是美国三家声誉卓著的民间科研资助组织,霍华德休斯医学研究所(HHMI)、西蒙斯基金会(Simons)基金会和比尔和梅琳达·盖茨基金会(Bill&Melinda Gates)联手创立,为帮助早期(early career)学者克服其职业起步阶段所面临的日益严峻的挑战,为生命科学与医学领域的青年才俊提供经费支持和科研发展保障。首届84名获奖者,获得总额8300万美元的资助,同届还有12名华人学者,包括何琳、张锋、利民、时海松等。获奖者是在其领域做出独特贡献的巨大潜力的早期职业科学家。具有4年以上(但不超过10年)经验的早期研究人员有资格申请此竞赛。超过220个机构的教师符合条件。杰出的科学家根据其博士和博士后工作,独立研究计划的结果以及未来的研究计划,对1,400多名申请人进行了评估,并对其潜在的重大研究生产力和独创性进行了评估。五年拨款总额为60万至180万美元,包括间接费用。该奖项取决于满足捐赠组织要求的申请人及其机构,要求学者将其全部努力的至少50%用于直接进行研究。

2017年10年,Chenghua Gu突破了哈佛大学“非升即走”十年制“终身轨”的年限,经过约12年的努力,以1篇《自然》(Ben-Zvi, A., Lacoste, B., Kur, E., Andreone, B.J., Mayshar, Y., Yan, H., Gu, C., (2014) MFSD2A is critical for the formation and function of the blood brain barrier.  Nature, 509(7501):507-11.)、3篇《神经元》,3篇Elife,以及7篇其他刊物论文的通讯作者的身份,终于拿下终身教职(教授)。

在拿到哈佛大学的终身教职后,Chenghua Gu深耕血脑屏障相关的分子机制,以及神经与血管生物学,目的是了解神经和血管系统如何协调发展、交流和协同工作以确保大脑正常功能的分子机制。顾成华再接再厉发表了2篇《自然》论文做出杰出的贡献。Chenghua Gu实验室的发现表明,科学家可以通过操纵抑制内皮细胞转运的分子途径来改变血脑屏障。这种控制可以让所需的药物更容易输送。当它变得渗漏时,它还可以帮助收紧屏障,这发生在某些神经退行性疾病中。

虽然科学家很早就观察到了神经-血管耦合现象---大脑中能量的调节方式,但是对这个现象背后的机制知之甚少。研究人员已经在高血压、糖尿病和阿尔兹海默病患者的大脑中观察到这种耦合作用受损。因此,搞清楚背后的机制,不仅仅是解开了一个谜团,还有重要的临床价值。Chenghua Gu团队,借助双光子显微镜技术,在活体小鼠的大脑中,解开了上述谜团。这项重要的研究成果发表在《自然》上(Chow, B.W., Nuñez, V., Kaplan, L., Granger, A.J., Bistrong, K., Zucker, H.L., Kumar, P., Sabatini, B.L., Gu C. (2020) Caveolae in CNS arterioles mediate neurovascular coupling. Nature, 579(7797):106-110.)。

Chenghua Gu团队与斯坦福大学冯亮教授团队合作在《自然》上发表论文(Wood C.A.P, Zhang J., Aydin D., Xu Y., Andreone B.J, Langen U.H, Dror R.O, Gu C., Feng L. (2021) Structure and mechanism of blood-brain-barrier lipid transporter MFSD2A. Nature. 596(7872):444-448),揭示了血脑屏障脂质转运蛋白MFSD2A的结构和功能机制。这项发现有助于设计药物调节血脑屏障的通透性。

MFSD2A是一种磷脂转运蛋白,在组成血脑屏障的内皮细胞中,负责将二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)摄取到大脑中。二十二碳六烯酸更为人熟知的名称是DHA,对大脑的发育和性能至关重要。影响MFSD2A功能的突变会导致一种叫做小头畸形综合征的发育问题。MFSD2A的脂质转运能力还意味着这种蛋白与血脑屏障的完整性有密切关系。先前的研究发现,当它的活性降低时,血脑屏障会出现渗漏。因此,在需要跨越血脑屏障把治疗性药物送入大脑时,MFSD2A被看作一个很有希望的调节开关。

此次研究中,Chenghua Gu团队使用冷冻电镜技术,获得了小鼠MFSD2A的高分辨率结构,揭示了其独特的细胞外结构域和底物结合腔。结合功能分析和分子动力学模拟,研究人员还确定了MFSD2A结构上保守的钠结合位点,揭示了潜在的脂质进入途径,有助于理解为什么特定的MFSD2A突变会导致小头畸形综合征。

2021年,Chenghua Gu从超过800名申请者中脱颖而出,当选HHMI研究员。

Chenghua Gu的博士后导师金蒂在指导Chenghua Gu时刚入选HHMI研究员,David Ginty在哈佛医学院做博士后时自己的导师Michael Greenberg教授也是刚入选HHMI研究员。Michael Greenberg与David Ginty是美国艺术与科学学院(American Academy of Arts and Sciences,简称AAAS)院士,2022年Chenghua Gu也成为AAAS院士。现在三代HHMI研究员、三代AAAS院士,聚集在哈佛医学院神经生物学系从事脑科学领域不同方向的研究,不失为一段科研佳话。

Chenghua Gu实验室目前关注两个主题:血脑屏障(BBB)和神经血管耦合。

大脑中的神经元对细胞外的化学环境极其敏感,代谢能力很强。尽管大脑只占我们体重的2%,但在休息时,人的大脑消耗了身体20%的能量,而且储存能量的能力有限。为了应对这些独特的挑战,大脑脉管系统具有两种不同的生理特征,这在周围脉管系统中是不存在的:血脑屏障(BBB)提供了一个受保护和稳态的大脑环境。血脑屏障是由单层内皮细胞形成的,它们排列在脑血管壁上,是血液和神经组织之间的生理屏障。

血流的动态调节满足区域大脑能量需求的每时每刻变化。神经活动在几百毫秒内迅速增加局部血流量,这一过程被称为神经血管耦合。传统上,形成大脑血管壁的内皮细胞被认为在向大脑提供氧气和营养方面起着被动的作用。到目前为止,Chenghua Gu实验室的工作已经改变了这种观点,揭示了调节大脑生理所必需的脑内皮细胞的专门化和活跃功能。

     主题一:血脑屏障(BBB)

从历史上看,脑血管系统的渗透性受限归因于紧密连接,邻近内皮细胞之间的特殊接触,阻止了细胞旁水溶性分子的通过。然而,物质也可以通过胞吞作用穿过内皮细胞,这是一个物质进入胞吞囊泡的过程,胞吞囊泡穿过细胞并在另一侧释放其内容物。顾成华实验室发现中枢神经系统内皮细胞的胞吞作用被积极抑制。此外,还发现了抑制中枢神经系统内皮细胞转胞作用所必需的分子途径。顾成华实验室发现,抑制这一途径会导致血脑屏障变得可渗透。因此,仅靠紧密连接不足以保证血脑屏障的完整性。Chenghua Gu实验室还发现,在发育和疾病期间,胞吞率是动态调节的。Chenghua Gu实验室的研究结果表明,抑制转胞作用的分子途径可以靶向打开血脑屏障并将药物输送到中枢神经系统。

Chenghua Gu实验室的核心假设是,脑内皮细胞表达一组特殊的基因,控制血脑屏障的形成和维持。Chenghua Gu实验室最初发现超过200个基因在皮层内皮细胞中高表达,但在肺内皮细胞中低表达或无法检测到。然后,我们发现其中一个基因,Mfsd2a,作为一种转胞作用抑制剂来调节血脑屏障。缺乏Mfsd2a的小鼠和斑马鱼有一个渗漏的血脑屏障,这是由于转胞作用上调而没有破坏紧密连接造成的。最近,Chenghua Gu建立了Mfsd2a的作用机制:由Mfsd2a易位的脂质在CNS内皮细胞质膜上建立了一种独特的脂质组成,抑制小泡泡的形成,从而抑制转胞作用。在未发表的研究中,Chenghua Gu实验室还发现Mfsd2a在中风后和衰老时血脑屏障受损时下调。Chenghua Gu实验室的Mfsd2a研究从概念上和技术上证明了评估他们筛选中发现的其他血脑屏障富集基因的功能。

当前仍存在的问题有:哪些内皮细胞分子特化促进血脑屏障完整性?血脑屏障的特性不是内皮细胞固有的,而是需要大脑的积极维护。星形胶质细胞和周细胞是如何维持血脑屏障的?外周炎症深刻影响大脑健康。脑内皮细胞如何向大脑传递外周免疫信号?

主题二:血流动态调节(神经血管耦合)

血流的动态调节满足区域大脑能量需求的每时每刻变化。神经活动在几百毫秒内迅速增加局部血流量,这一过程被称为神经血管耦合。

传统观点认为,神经元和星形胶质细胞释放信号,直接作用于平滑肌细胞,导致血管舒张和血流增加。内皮细胞被认为在这一过程中起被动作用。与这一观点相反,顾成华实验室最近发现小动脉内皮细胞积极地将神经元信号传递到平滑肌细胞。

Chenghua Gu实验室最近发现小动脉内皮细胞的超微结构特化对神经血管耦合至关重要。具体来说,与表达Mfsd2a的毛细血管内皮细胞不同,小动脉内皮细胞不表达Mfsd2a,并含有丰富的小泡。使用双光子显微镜同时成像清醒小鼠须刺激时的管状皮层的神经活动和血管动力学;神经血管耦合受到急性遗传扰动的损害,这种扰动消除了小动脉内皮细胞中的小泡,但在邻近的平滑肌细胞中没有。Chenghua Gu实验室进一步证明,这种新的小泡介导的通路独立于众所周知的一氧化氮通路运作:同时消融这两种通路是必要的,以消除神经血管耦合。

当前依然存在的问题有: 神经信号是如何通过内皮细胞传播到平滑肌细胞的?是什么限制了神经血管耦合到特定区域?神经血管耦合受损对大脑功能和健康的后果是什么?

目前,Chenghua Gu实验室的任务是了解独特的神经血管相互作用的细胞和生理机制,了解神经和血管系统如何协调发展、交流和协同工作以确保大脑正常功能的分子机制,并利用实验室的发现来治疗。Chenghua Gu实验室的主要方法包括小鼠遗传学、转录谱、脑内皮细胞特异性病毒感染、传统透射电镜、序列切片电镜和清醒小鼠在生理刺激(体感觉和视觉)下的双光子颅窗(体感觉和视觉皮层)实时活成像。最终目标是理解和操纵控制神经元和血液之间分子交换的机制,从分子水平、细胞和亚细胞水平到系统水平研究体内生理学。

 

师承关系链是社会伦理中常最重要的非血缘关系之一揭示学术渊源与脉络师承关系链,在培养科学顶尖人才方面有强大作用。许多世界顶尖科学家有像类同的经历,通常都在其他顶尖科学家的实验室里工作过,然后依次成为下一代顶尖科学家的导师。师承关系链的高度决定了一个人将来的成就。

师承关系链师承了什么?首先是学术思想。合适的时候提出重要的问题;想做出重要发现,就必须研究重要的问题。其次是研究方法。最后是思维风格。师徒链传承的科学品位,而不仅仅是知识与方法。这是一个科学研究社会化的培训,从而对重大、重要或适当的问题有了鉴赏力。师承关系帮助科学界筛选出顶尖人才,培养了年轻科学家对课题的判断能力、研究风格、以及未来教导自己学生的方式。从这一意义上说,师承关系传承了科学界丰富的“武林秘籍”。 总而言之,导师通过言传身教,为处于基本职业训练阶段的未来科学家提供了基本却重要的学术训练,帮助他们形成了科学成就的标准,提升了科学工作的修养,加强了科学工作的信念,让他们具备成为一名科学家所必需的智力素质与非智力品格。

美国科学社会学家朱克曼(Harriet Zuckerman)发现,精英科学家大多是由其他精英科学家培养出来的,正所谓“名师出高徒”。 她将这样一种机制称为“优势积累”——那些在事业的早期即表现出有发展前途的科学家,在从事科学训练和科学研究上,都被给予较好的机会和条件。当某个人一再获得有利条件或奖励时,优势就会积累起来,促使科学家越来越快地成长。当然,出身一个优秀的科学共同体,并不必然意味着一定会取得高水平的学术成就。

在科学师承的研究基础上,我们可以救助于进一步探究科技人才成长的规律,从而推动形成高质量的科学文化和创新文化。关注科学师承关系能够使人们更加清晰地认识到导师这一社会角色在知识生产、传承和创新中的重要作用,进一步提高科学家职业的社会声望和社会地位。通过研究科学界的这份“武林秘籍”,不难发现,在学术上有较强原创性成就的大师和他们的学术品格往往能够吸引年青一代,并且这也是形成创新团队和师承关系链的重要条件。

 



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