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库夫勒的神经生物学学派 精选

已有 3685 次阅读 2024-5-23 09:08 |个人分类:科学家研究|系统分类:海外观察

库夫勒的神经生物学学派

(世界著名大学探秘---哈佛大学1)

                叶明

哈佛大学神经生物学系是世界第一个神经生物学系,它的创立者是库夫勒。“1966年至1970年代,哈佛以一个系及其研究,帮助定义了综合的神经生物学研究。”(饶毅《科学朝代的兴衰:

哈佛一个系科的教训》《科学文化评论》2011年第3期)可以说,哈佛神经生物学系教授的工作和培养学生的质量,形成了一个科学学派----库夫勒的神经生物学学派。

学派领袖---库夫勒

所谓学派是指在学术上围绕集中的问题,聚集了优秀的人才,形成了独特的方法,取得了引人注目成就的研究群体。科学学派不仅是做出奠基性、里程碑式和开拓性的工作的群体,而且也是涌现新的学界领袖的摇篮;既是科学知识的生产基地,又是培植新的科学思想和科学方法的温床。

学派一般处在学科研究最前沿,是由最活跃、最富有成果的创造性的科学家团体构成,在研究方法、科学思想和学术理论上往往独树一帜。学派的灵魂是学派领袖,他的思想、学识、品质和才能,体现着科学学派的研究风格,是学派内聚力和影响力的源泉。学派领袖是学科带头人,也是科研工作的策划者、组织者与管理者。他不遗余力地培养和扶植后学者,挖掘和激发科学家集团成员的想象力和创造力,创造一种平等、和谐、热烈的科学研究环境。

神经生物学的先驱---库夫勒(Stephen Kuffler ,1913.8.24 – 1980.10.11)是一个瘦小的、精灵般的匈牙利犹太人。他深爱网球运动,年轻时甚至还拿过冠军。

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库夫勒(Stephen Kuffler ,1913– 1980)

 

库夫勒在位于匈牙利的家族宅邸内长大。那是一片相当大的庄园,大到能容纳大多数村民在此打工。库夫勒的家庭曾因1919年匈牙利革命起义而逃往奥地利。他先是在教会寄宿学校接受教育,随后在医学院进修。不幸的是,他的父亲遭遇了灾难性的财务损失,而且很快撒手人寰,这使得年轻的库夫勒不得不在不足20岁的年纪就能够自力更生。

1937年,库夫勒从维也纳医学院毕业,又被迫再次逃亡,抢在德国入侵奥地利之前,沿着与童年时相反的方向,回到了匈牙利。因为躲避德国和奥地利日益虐犹,库夫勒借道意大利东北部的的里雅斯特港前往伦敦,那里有他的朋友。原本做病理医生的库夫勒,由于没有英国的行医执照,他再次搬家前往澳大利亚。在一个网球场上遇到约翰·埃克尔斯(John Carew Eccles,1903-1997诺贝尔奖,1963)----悉尼一个研究所所长,并成为他的博士研究生,从此开始科学家的生涯。

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约翰·埃克尔斯(John Eccles, 1903-1997)

 

约翰·卡鲁·埃克尔斯( John Carew Eccles,1903.1.27-1997年5.2,诺贝尔奖1963),出生于澳大利亚墨尔本。1925年,埃克尔斯毕业于墨尔本大学,在罗氏奖学金的资助下前往牛津大学深造,并于1929年获哲学博士学位。1937年,埃克尔斯返回澳大利亚。.

1939年,德裔犹太人、英国神经生理学家伯纳德·卡茨(Bernard Katz,1911-2003,诺贝尔奖1970)加入埃克尔斯实验室。两位日后的神经生物学巨擘,对库夫勒影响很大。  

在1939—1944年密集的工作中,埃克尔斯、卡茨、库夫勒三人做出了许多基础性的科学发现,发现了终板电位,对终板电位的详尽研究为这个领域进一步工作奠定了基础,涉及神经传导和突触工作原理。

这段幸运的时光因为一些行政上的阻绊而终止,三人离开了澳大利亚。库夫勒带着他新娶的澳大利亚妻子去了芝加哥。他日益壮大的名声已先他一步抵达。

库夫勒到美国芝加哥大学工作一年多以后,约翰斯·霍普金斯大学眼科学系为他提供了职位。库夫勒的长期兴趣其实在另一领域——突触传递的机制。出于对雇主的感谢,库夫勒进行了一项如今被认为是视觉科学基础的研究。库夫勒是首位深入研究视网膜神经节细胞的科学家。

大约在1950年,库夫勒记录了被深度麻醉的猫的视网膜中的单个神经节细胞。他将一根微电极扎入猫的视网膜,并且用小光点刺激视网膜表面。一旦电极尖端碰到一个视网膜神经节细胞,他就能固定电极,研究该细胞的神经冲动序列。光点必须很小,因为库夫勒需要模拟外界物体被折射到视网膜上所成的像。当光线到达视网膜上时,图像已经急剧缩小。

库夫勒观察的视网膜神经节细胞所发出的视觉信号,与皮肤感觉神经元发出的触觉信号很像。每个视网膜神经节细胞负责视网膜表面的一小块,即它的感受野。在猫的眼中,这些感受野最小可至40微米,即4/100毫米。虽然我们不知道人类单片视觉感受野的大小——没有医学上的原因允许我们直接将电极扎入人的视网膜神经节细胞,但间接证据表明,我们最小的感受野直径约为10微米。无论如何,我们可以将这些感受野视为显示屏上的像素。视网膜神经节细胞堆积得越密集,你的视力越敏锐。

1959年,哈佛大学医学院药理系主任邀请库夫勒任教。库夫勒把全实验室带到哈佛大学,其中好几个人职称下降:从助理教授重新变成博士后、或非正规的讲师(instructors)。

1966年,库夫勒创立了哈佛大学神经生物学系,很快成了北美的领军者起初神经生物学系只接收少量学生,小小的规模形成了一种家庭般的氛围,也让该系以之闻名。在神经生物学系库夫勒集不同专长和技术,攻克神经生物学问题,这是库夫勒研究的特点也是他学科建设的特点。 

1.学术权威

学派领袖必须是学术权威,他必须做出杰出的科学贡献,并得到社会承认。学派领袖所以成为学术权威,并非在于做出贡献之时,而在于得到承认之日。如果说做出贡献也许可以看作是个人的,那么得到承认则完全是一个社会过程。

库夫勒最早提出神经生物学(neurobiology)概念,研究神经系统的结构、功能、发育、衰老、疾病和脑行为。他在视觉、神经信号编码以及动物行为的神经基础等多个领域做出了开创性的贡献,影响深远。他最著名的是在蛙上做的关于神经肌肉接头,突触前抑制和神经递质GABA等方面的研究。1972 年,他被哥伦比亚大学授予路易莎·格罗斯·霍维茨奖。

库夫勒最重要的是1953年记录视网膜对光反应,发现视网膜内部对于光的信息已经进行处理,而不是简单的对点光源反应。他建议博士后休伯尔和维泽尔合作,继续休伯尔已经开始的脑中视中枢研究。原定几个月的合作,成为休伯尔和维泽尔长达25年的合作,贡献了神经生物学教科书视觉部分近一半的内容,并推动建立神经系统发育临界期的概念、大脑功能柱的概念,成为所有神经生物学学生必学的内容。

库夫勒以非凡的号召力和感染力,带动了身边一批杰出的神经科学家,造就了一种文化,这种文化时至今日仍在深刻影响着哈佛大学乃至整个神经科学领域的发展。例如,Edwin Furshpan和David Potter证明缝隙连接可以形成电突触,Kravitz发现和证明GABA是抑制性神经递质。世界任何系科如果有这些工作中任何一个,都会成为重要的系科,而当时哈佛神经生物学系囊括了全部这些,所以瞩目于全世界神经生物学界。

尽管库夫勒自己英年早逝,没有获得诺贝尔奖,但他的科学理念、创新理念、开放思维,言传身教影响着几代后人科学家。

2. 导师权威

学派领袖必须具有导师权威。学派领袖不仅是知识的创造者,同时还是传播、扩散学派理论,培养其事业接班人的任务——这种导师权威不仅表现在对其直接学生的培养,而且表现在对间接学生的吸引,这是学派日益壮大的根本保证。

库夫勒领导的哈佛大学神经生物学系的研究标准极端之高。从某种意义上来说,它是科学家版的嬉皮士公社大巴。在这辆大巴上,有卓越的研究环境。科学团队的人员规模日益扩大,欢乐不断。库夫勒本人就是个笑话大王,他是整个哈佛最没架子的教授之一。他既对自己严格要求、小心谨慎、苛求完美,又富有娱乐精神。库夫勒的学术报告必须既无瑕疵又不费力,还总得有幽默感。

库夫勒是神经生物学的先驱,他将这个学科塑造成了我们目前所知的样子。库夫勒能做到这点,靠的是他优雅的著作所树立的榜样、教授的优质课程和个人魅力,还有他选择学生和同事的技巧。库夫勒感染了身边一大批杰出的科学家,吸引了大卫·休伯尔(David Hubel)、托斯坦·维泽尔(Torsten Wiesel)、埃里克·坎德尔(Eric Kandel,诺贝尔奖2000年) ,约翰·尼古拉斯(John G. Nicholls) ,霍勒斯·巴洛(Horace Barlow) ,詹裕农(Yuh-Nung Jan) ,叶公杼(Lily Jan) 。如今世界范围内神经科学领域的领军人物中,很大一部分都是库夫勒的学生和同事。库夫勒的朋友和学生在他过世后编撰了一本回忆他的书。分子生物学的创始人之一冈瑟·史登(Gunther Stent)在书中充满怀念地评价库夫勒是“不腐”的。其他许多人也谈到了斯蒂芬的科学成就和诚信品格,不过“不腐”说的不只是学术上的刚正不阿。库夫勒是一个纯粹的人。

3组织权威

学派领袖具有组织权威及迷人的气质,这是维系学派社会运行的重要因素。玻尔、李比希、费米等许多优秀的科学家,都是因为有各自迷人的气质,才能成为名副其实的学派领袖。库夫勒也是如此。

学派领袖对科学事业的执著追求与献身精神、他们的渊博的学识和深刻的智慧、高尚的道德修养、民主的和宽容的工作作风、对人的真诚与信赖形成了一种强大的感染力,对周围人形成一种精神上的激励和人格上的表率,从而唤起他们共同奋斗的强烈愿望。这在无形之中造就了他们的权威。

库夫勒是怎样产生这么大的影响的呢?他拒绝虚名,会抓住一切机会打击吹捧作风。有一天晚上,他与一群博士后、一个低阶教授以及刚刚接棒库夫勒做系主任的威泽尔一起在酒吧喝啤酒,威泽尔抱怨起行政上的琐事。斯蒂芬用他惯常的微笑评价道:“如果你想要得到荣耀,那就得把事情做好。”说这句话时,他直直地盯着威泽尔。

因此,学派领袖是集知识权威、导师权威和组织权威于一身的科学权威。其形成不仅是一个知识过程,而且是一个社会过程。“权威管理”而非“权力管理”构成了学派管理的本质特征。

库夫勒学派的标志性成果

在哈佛大学神经生物学系里成长的阶段,做出获诺贝尔奖的工作并把哈佛神经生物学系推向“外界庆贺的顶峰”(饶毅)。休伯尔和维泽尔是最辉煌的、最突出的神经生物学家。

      1954年,28岁的休伯尔(David H. Hubel,1926.02.27――2013.09.22)婚后前往美国发展,成为霍普金斯大学医学院的神经内科住院医生。随后应征入伍,进入美国沃尔特里德(Walter Reed)陆军研究所工作。1958年,休伯尔回到霍普金斯大学医学院生理系,原本是要加入生理系主任芒卡斯尔(Mountcastle)实验室继续做他的视觉研究,当时生理系正在装修,需要几个月时间,眼科研究所的库夫勒建议休伯尔去他的实验室和托斯坦韦塞尔(Torsten Nils Wiesel,1924.06.03――)合作,继续休伯尔已经开始的大脑视觉中枢神经的研究,三个人在用餐时讨论30分钟形成的研究计划,约定休伯尔和韦塞尔合作9个月,后来演变成两人长达25年的合作。休伯尔和韦塞尔的研究策略是把库夫勒50年代早期猫视网膜的工作扩展到大脑皮层。

科学学派充分体现了科学劳动的合作性质。成员之间的相互交流、碰撞和批判,可以触发科学家灵感,激发创造激情,形成适宜新思想成长的小环境。各种标新立异的富含科学真理因子的新思想在学派内得到补充和完善,然后通过学派的辐射作用而得以传播。除正式的诸如讨论会的学术交流外,还有卓有成效的非正式交流,如共进午餐、茶话会、假期共同旅游等。

1926年.休伯尔生于加拿大安大略省的温莎市,父母亲是从美国移居加拿大的,而祖父辈则是从德国巴伐利亚讷德林根来的移民。1947年,休伯尔在加拿大蒙特利尔省的麦基尔大学(McGill College)获得理学学士学位,主修数学与物理。1951年,获得麦基尔大学医学院医学博士学位(MD)。毕业后,休伯尔一直在蒙特利尔神经研究所(MNI)从事研究工作,具体指导他的是著名脑电图学家贾思铂。

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休伯尔(David H. Hubel,1926――2013)

在1959年的一次实验中,休伯尔发现不同的神经元对不同空间方位的偏好不尽相同,还有些神经元对亮光带和暗光带的反应模式也不相同。休伯尔将这种神经元称为简单细胞。初级视皮层里另外的那些神经元,叫做复杂细胞,这些细胞对于其感受野中的边界信息比较敏感,还可以检测其感受野中的运动信息。这些研究给人们展示了视觉系统是怎样将简单的视觉特征在视皮层呈现出来的。

      休伯尔和韦塞尔做了一系列在视觉发育领域异常重要的实验:猫的视剥夺实验与斜视实验。通过这些研究,两位神经科学家发现,在大脑中一个叫做“纹状皮层”的区域里,不同神经细胞会分别对双眼接收的视觉信号产生反应。为了研究视觉经历在发育过程中的作用,他们选取出生不久的小猫,将它一只眼睛的眼睑缝合起来,又在数周之后拆开手术线。结果发现,与从未被缝合过的眼睛相比,重见光明的眼睛接收到光信号的时候,只有寥寥无几的纹状皮层细胞作出了响应。换言之,那只被缝合过的眼睛在早期没有接受足够的视觉刺激,所以丧失了对向大脑中的视觉信号处理中心高效传递信息的能力。 后来,休伯尔和韦塞尔在小猫发育的不同时间段重复了这一实验。他们发现,如果在小猫出生后4-8周之间进行缝合,两眼之间的差别最为显著。而一旦过了这一时期,缝合的作用就大大降低。而对于成年猫来说,哪怕将它的眼睛缝上一年,也没有什么明显效果。他们就此提出“关键期”(critical period)的概念。科学研究证实,这种对外界刺激或早期经验格外敏感的关键时期在神经发育中比比皆是,视觉、听觉、语言习得以及运动技能中都有类似的现象。

休伯尔和维泽尔为了确信神经细胞的放电不是伪迹,他们累到了足够多的数据,并确信真的发现了一种新现象,于是草拟了一篇摘要,准备投给1959年的国际生理学大会。当然,摘要得先送给库夫勒审阅一下。第二天,休伯尔走进实验室的时候,维泽尔一脸懊丧地告诉他:“我想斯蒂夫不大喜欢我们的摘要。”很明显,库夫勒对这篇摘要并不满意,他在稿子上所加的评论和建议比正文还多!库夫勒喜欢简明扼要,最恨浮夸。在一开始的时候,写作对随便什么人来说都不会是一件容易的事。但不管怎么说,他们的第一篇论文经过11次修改以后,终于在1959年为《生理学杂志》(Journal of Physiology)所接受。杂志主编 William Rushton在接受函的开头写道“祝贺你们写了一篇出色的论文”,且没有提出修改意见。正是这一划时代的发现奠定了他们日后荣获诺贝尔奖的基础。

休伯尔和韦塞尔研究的重要贡献在于他们阐明视皮层细胞解释视网膜的编码脉冲信息的能力,是在孩子出世后直接发育形成的,这种发育的一个先决条件是必须使眼睛受到视觉刺激,在这一期间如果一只眼睛只要闭上几天,视皮层里将发生永久性的功能变化。这项研究为我们了解和治疗幼儿白内障和斜视打开了大门,对于大脑皮层的神经元可塑性的研究也非常重要。

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休伯尔和韦塞尔长达25年的合作研究,贡献了神经生物学教科书视觉部分近一半的内容。由于休伯尔和韦塞尔对视觉系统的信息处理过程的研究,和研究左右脑半球的罗杰斯佩里(Roger W. Sperry)共同分享了1981年诺贝尔生理学或医学奖。

      休伯尔和韦塞尔在库夫勒的影响下研究猫、猴大脑皮层视觉功能,研究了知觉过程中神经元活动的表现,也就是大脑内部代理的表现,把感觉生理的研究引导到认知神经科学的知觉领域。从库夫勒的跟随者变成视觉系统中视觉信息处理研究的领路者,休伯尔经过了十分艰苦的努力,做到三个“静心”。 一是静心多读书,不断拓展自己的知识面从而实现学科交叉;二是静心多积累,抓住学术问题上瞬间的灵感和火花,使自己的知识不断升华从而达到融会贯通;三是静心多实验,使自己保持对科学的直觉和解决难题的能力。

他对科学的贡献和热爱将永远鼓舞后人在科学的道路上奋勇前进。可以说,休伯尔是一位永不疲倦的探索者,诚如他在自传中所言:我们从事的科学研究看上去不大像中学里教给我们的那种科学:科学就是一些定律、假设、实验证实、推广等等。我们感到我们就像15世纪的探险家那样,就像哥伦布扬帆往西只是为了发现他有可能发现些什么。如果说我们有什么“假设”的话,那也只是有关脑、特别是皮层的一种质朴的想法:有着种种有序复杂性的脑接收到输入的信息必须做出某些在生物学上有意义的处理,其输出一定要比输入更精巧。因此我们记录细胞是要看我们能够发现些什么。我猜想科学中的许多领域,尤其是生物科学基本上就是这种意义下的探索。那些认为“科学就是测量”的人应该看看达尔文的著作里面有没有什么数字或者方程。

从休伯尔在科研道路上探索的经历,我们也可以体悟到科学研究中诱人而神奇的魅力。2006年,休伯尔在受聘为北京师范大学荣誉教授的聘任仪式上演讲中,以自己在加拿大麦基尔大学的本科教育与医学教育,以及先后到美国的霍普金斯大学、哈佛大学的研究经历,强调求学游历的重要:在不同的地方做研究和学习,利于开阔视野、增长见识。求学游历最重要的是你和什么人待在一起。

正如许多事物都会衰落一样,库夫勒学派的衰落呈现一种动态性。

首先,由于学派领袖库夫勒的逝世而失去领导人,而后继的学派成员的研究活动无法做到像以前那样的集中,就造成了学派的衰落。在取得重大成就后,由于缺乏新的课题和方法而失去活力,库夫勒学派就会逐渐退出研究舞台。1980年,库夫勒逝世后,库夫勒学派很快分崩离析,出现衰落的迹象。只是,库夫勒学派不再突出。如今的库夫勒学派依然是一个了不起的学派,仍然是神经科学的领军者之一。

其次,学派核心成员的离去,一批助理教授纷纷离开哈佛大学,到全美各地,创立或帮助各地的神经生物学。最典型的就是UCSF的神经生物学,显然可以说超过了哈佛大学神经生物学系,青出于蓝而胜于蓝,以另一种形态延续库夫勒学学派的生命库夫勒学派有某种共同的学术思想、学说和方法作为该学派成员的基础,呈现出“形散而神不散” 的特征,尽管人员的流动性很大,成员并不固定,但由于其在科学研究方向上、工作作风和思维方式上的统一,具有明显的凝聚性和独特性。



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