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Candida haemulonii Species Complex: Emerging Fungal Pathogens of the Metschnikowiaceae Clade

希木龙念珠菌复合体：梅奇酵母分支中的新发病原真菌

作者：Chengjun Cao , Jian Bing , Guojian Liao , Clarissa J Nobile, Guanghua Huang

真菌感染是人类健康的严重威胁。全球每年有超17亿人遭受真菌感染的困扰，更为严重的是，免疫力低下人群常遭受危及生命的深部器官或系统性真菌感染，其致死人数每年超过150万。近年来，由于人口老龄化、艾滋病和新冠病毒感染的流行、癌症化疗、放疗和侵入性医疗等技术的广泛应用，导致自身免疫缺陷人群快速增长，加剧了真菌感染的发病率和病死率的提升。念珠菌是临床最常见的真菌病原体，侵袭性念珠菌感染的致死率超过40%。尽管临床上引起念珠菌病的病原体仍以白念珠菌为主，但其他念珠菌物种引起的感染病例越来越常见。尤其是被称之为“超级真菌”的多重耐药性病原体耳念珠菌的暴发流行给全球医疗机构带来了新的威胁。除此之外，与耳念珠菌进化关系密切的希木龙念珠菌复合体物种在临床上的检出率也呈现明显上升的趋势。希木龙念珠菌复合体物种与耳念珠菌一样同属于梅奇酵母分支，通常具有多重耐药性和易传播等特征。

近日，复旦大学生命科学学院黄广华教授和西南大学药学院曹承俊研究员团队在Zoonoses 发表综述《Candida haemulonii species complex: emerging fungal pathogens of the Metschnikowiaceae clade》，系统地阐述了希木龙念珠菌复合体物种的进化地位、生物学和耐药特征以及全球的感染和流行状况。

希木龙念珠菌是该复合体中最新发现的物种，于1962年首次从环境中分离得到。1984年临床上首次报道希木龙念珠菌感染病例。上个世纪90年代以来，临床上的相关感染病例越来越多。由于物种鉴定技术的发展，2012年将希木龙念珠菌由单一物种分类转换为种群复合体(species complex)，其中包括C. haemulonii, C. haemulonii sensu stricto (ss), C. duobushaemulonii, C. vulturna, C. haemulonii var. Vulnera 和C. pseudohaemulonii等物种。多个物种为近年来报道的新物种，继而从临床样品中分离得到，并确认为新发病原体（图1）。

临床分离的希木龙念珠菌菌落在标准的实验室培养条件下可形成类似于白念珠菌的光滑圆形菌落，但在特定的生长条件下产生不同的表型，多种形态之间在基因表达、代谢和毒力方面存在显著差异，并且不同形态之间可以相互转换。希木龙念珠菌可在留置医疗器械上形成生物被膜(biofilm)，并可通过分泌的胞外天冬氨酸蛋白酶、磷脂酶和酯酶等水解酶类促进菌体在宿主体内定植和存活，从而显著增加住院患者的感染率和病死率。

耐药性是临床分离希木龙念珠菌复合体物种的典型特征，多数菌株对临床一线抗真菌药物(如唑类药物和两性霉素B)展现多重耐药的特征，部分菌株对棘白菌素类和氟胞嘧啶耐药。这些菌株的耐药机制复杂，有待进一步研究。

文章进一步分析了希木龙念珠菌复合体物种在临床上的检出率逐年增加的可能因素：（1）少数抗真菌药物的在临床上的长期应用促进真菌病原体耐药性的演变；（2）农业上广泛应用的唑类等杀菌剂可能触发环境病原真菌耐药性的进化；（3）气候变化等生态因素可能促进多重耐药真菌病原体的暴露，提升其感染人类宿主的机会。多重耐药性希木龙念珠菌复合体物种感染为真菌病的防治带来极大挑战，了解其流行病学、传播特征和耐药机制，有助于积极应对这些真菌病原体引起的感染问题。另外，管控现有抗真菌药物在临床和农业上的大量使用，开发新型抗真菌药物迫在眉睫。

图1 念珠菌CTG分支和新发致病性希木龙念珠菌。A）希木龙念珠菌复合体相关物种首次报道的时间轴；B）念珠菌的进化树（包括梅奇酵母分支和德巴利酵母分支）。

Figure 1. Representative species of the Candida CTG Clade.

A. Dates of the first isolate report of species in the Candida haemulonii complex. B. Maximum-likelihood phylogenetic tree of C. haemulonii species complex and closely related species was constructed based on ITS sequences and 1,000 bootstrap replicates. All sequences were acquired from the NCBI GenBank database. General time reversible (GTR) and gamma distribution with invariant sites (G+I) models were used.

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2023-0021