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【新闻背景】
近日,美国洛克菲勒大学教授Titia de Lange因在端粒研究领域取得的杰出成就与其他十位科学家共同获得“生命科学突破奖”。具有澳大利亚和美国双重国籍的女科学家Elizabeth Blackburn长期从事端粒研究,继一举囊括2006年度拉斯克奖及当年的格鲁伯遗传学奖后,又与另外两位科学家共享了2009年度诺贝尔生理学或医学奖。
端粒既决定着染色体的稳定性和完整性,也关系到细胞的命运(癌变、衰老、长寿)。那么,端粒长度随年龄增长而缩短的现象,究竟是衰老的原因,还是衰老的结果?为何癌细胞中端粒酶活性普遍升高?人类能否破译衰老与长寿的秘诀?
科学“算命”:丈量端粒长度
端粒位于每条染色单体的两端,类似“鞋带”尾部的“胶圈”,可防止染色体末端降解或融合。端粒跟染色体一样也是由DNA与蛋白质组成的核蛋白复合物,但端粒DNA中不含任何遗传密码,而是一段长度为10-15千碱基对(不同物种长度各异)的TTAGGG重复序列。染色体DNA由DNA聚合酶合成,而端粒DNA由端粒酶合成。
呱呱坠地的婴儿端粒最长,而垂垂迟暮的老人端粒最短,因为岁月的流失能让端粒逐渐“磨损”。细胞每分裂一次,端粒就会缩短30-200个碱基对。也就是说,衰老导致端粒缩短的速率是每十年5.9%-9%。当端粒消磨贻尽之日,就是人“命归黄泉”之时。
上述端粒长度仅就体细胞(如白细胞)而言,性细胞的端粒长度却是越老越长。高龄父亲的精子都有很长的端粒,其所生孩子的端粒也长!
端粒悖论:长寿或致癌
端粒酶活性高,端粒就长;端粒酶活性低,端粒就短。可是,在人的体细胞中,通常检测不到端粒酶活性,只有那些繁殖活跃的干细胞、血液细胞和生殖细胞中才会有较高的端粒酶活性,而癌细胞的端粒酶活性极高!可见长寿与致癌之间存在着精确的平衡机制。
细胞为了防止发生癌变,只能以“牺牲”寿命为代价,也就是不能让端粒酶活性太高及端粒太长。这一现象似乎暗示,正常细胞中的端粒酶可能受负调控。原来,细胞可利用肿瘤抑制蛋白(如p53、pRb等)抑制端粒酶活性。
假如肿瘤抑制蛋白功能正常,那么端粒酶活性降低,端粒不断缩短,细胞正常衰老。相反,若肿瘤抑制蛋白突变,则端粒酶活性升高,端粒迅速延长,细胞发生癌变。由此看来,在肿瘤抑制基因突变导致癌症的过程中,端粒及端粒酶发挥了重要的媒介作用。
端粒酶转基因小鼠的启示
在1980年代发现端粒酶之初,人们意识到端粒酶能让干细胞“永葆青春”,于是幻想通过激活端粒酶延缓衰老,端粒酶也由此赢得“青春之泉”的美誉。然而,时过境迁,人们逐渐回到现实,想让端粒酶既防癌又长寿,就如同“鱼”和“熊掌”——不可兼得。
可是,在无端粒酶的动物模型中,端粒酶却能逆转衰老和恢复青春!2010年,美国哈佛大学的癌症遗传学家们培育了一种可以让端粒酶基因表达“关闭”和“开放”的转基因小鼠,其端粒酶基因启动子受4-羟基他莫昔芬诱导。如果注射4-羟基他莫昔芬,小鼠的端粒酶基因就开放,否则就关闭。
正如所预期的那样,那些端粒酶基因被关闭的小鼠,均无生育能力,而且注定会因骨质疏松、糖尿病和神经退行性疾病而早夭。经过4-羟基他莫昔芬诱导,端粒酶基因开始表达,居然能在一个月内奇迹般地“药到病除”。由此设想,端粒酶可能是治疗某些罕见端粒酶缺陷疾病的良药,它或许还能用来治愈一些常见的老年性疾病。
生死有“命”,有迹可循
年龄与性别对端粒长度有明显影响。在年龄为56±11岁的被调查者中,不论性别,白细胞的端粒长度与年龄成反比,年龄越大,端粒越短。
在143名60岁以上的健康老人中调查发现,白细胞的端粒过短能使生活质量下降,患心脏病和传染病的机会分别提高3倍和8倍。
雌激素能诱导端粒酶表达,故女性的端粒比男性的长,寿命也是女长于男,但过高的端粒酶活性却让女性有罹患乳腺癌的风险。
端粒长度虽可遗传,但并非终生不变,恰似可以人为调试的“时光机器”或称“寿命时钟”。可以说,端粒忠实地记录着人生的种种“荣辱”:凡是健康或有良好生活习惯的人,端粒会变长,就像因有功而受到“奖赏”;凡是患病或有不良生活习惯的人,端粒会变短,似乎因有过而受到“惩罚”。
让端粒缩短的因素
吸烟——在一项随机调查中发现,不论性别和年龄,吸烟者白细胞的端粒要比不吸烟者短。在18-76岁妇女中,吸烟越多的人端粒越短。
肥胖——一项针对21-44岁成人所做的为期10-13年的随访研究表明,体重增加与端粒消耗加速有关,端粒长度的相对变化与体重指数(BMI)的变化成反比。在1122名年龄为18-76岁的白人妇女中,身材肥胖者的端粒明显比身材瘦削者的端粒更短。
高血压——在49个18-44岁的双胞胎中,白细胞的端粒长度与收缩压升高成反比,端粒长的人血压低。在另外327名男性中也发现,有高血压的人,其白细胞的端粒均较短。
心脏病——通过对203例早期心脏病人与180位健康人比较,前者白细胞的端粒比健康者短得多。冠状动脉心脏病患者内皮细胞的端粒也较短。
动脉粥样硬化——进展期动脉粥样硬化患者的端粒磨损加剧。
2型糖尿病——胰岛素抗性越强,端粒就越短。
阿尔茨海默病——老年痴呆病可能是端粒缩短及细胞早衰的结果。
怎样才能使端粒延长
体育锻炼——在2401名不同年龄段及不同性别的白人孪生自愿者中发现,白细胞的端粒长度与业余时间坚持体育锻炼的次数呈正相关。也就是说,不论年龄和性别如何,锻炼越多,端粒越长。
生活规律及饮食习惯——对24名男性前列腺癌患者的调查发现,每天锻炼30分钟,每周坚持6天,辅以每天一小时冥想,并食用含有鱼油的低脂(10%)素食,端粒长度增加29%。这里的“冥想”与道家的“修炼”理念不谋而合。
节食——也就是热量限制(CR),最近在小鼠中研究证明,每周饲料所含热量控制在59.2-74千卡时,小鼠端粒长度保持不变或稍微延伸,寿命也相应延长,并且对端粒酶转基因的长寿效应表现协同作用。不过,该结果尚未在人体内进行验证。在我国古代,素有“善摄生者无死地”的教诲,孙思邈也总结出“腹中食少”的养生经。
精氨酸——最近有人发现,小鼠摄入精氨酸引起的一氧化氮升高,可促进肌肉组织线粒体增殖,使抗氧化酶活性增强,活性氧水平下降,DNA损伤减少,抑癌基因表达下调。目前在核实精氨酸是否能延伸端粒长度抑或提高端粒酶活性。此前已有报道称,精氨酸能使造血干细胞中的端粒长度延伸。
端粒缩短显然是衰老的结果,其根本原因在于活性氧造成的DNA损伤,而端粒只是衰老现象的“风向标”。“长生不老药”罕有,“延年益寿方”可求。只要坚持体育锻炼,摒弃不良生活习惯,限制热量摄取,防止炎症损伤,并辅以一氧化氮补充剂,那么长寿就并非只是美丽的梦想,而是可望且可及的现实!
原载《中国科学报》2013年3月20日5版
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