隆德大学研究人员破解了药物开发中所追求的稀有分子的合成密码

诸平

Glionitrin A. Credit: Jonas Ahlstedt

Niels Koning and Daniel Strand. Credit: Johan Joelsson

Scheme 1. Total Synthesis of (−)-Glionitrin A/B

据瑞典隆德大学（Lund University）网站2021年12月6日报道，瑞典隆德大学的一个研究小组成功地从韩国一处废弃矿井的污染严重的废水中生产出了两种只有微生物才能形成的分子。这种方法花了四年的时间来开发，可能为新型药物铺平了道路(Researchers crack the synthetic code of rare molecules sought after in drug development)。该项研究于2021年11月22日已经在《美国化学学会杂志》（Journal of the American Chemical Society）网站发表——Nicolas R. Koning, Anders P. Sundin, Daniel Strand. Total Synthesis of (−)-Glionitrin A and B Enabled by an Asymmetric Oxidative Sulfenylation of Triketopiperazines, Journal of the American Chemical Society, Publication Date:November 22, 2021. DOI: 10.1021/jacs.1c10364. https://doi.org/10.1021/jacs.1c10364

格列尼特林A和B（Glionitrin A and B）这两种分子的特性使它们成为药物开发的有用工具。然而，想要使用这些分子的研究人员已经面临了近十年的艰苦战斗。格列尼特林A和B的结构式如上图所示，它们是天然产物（natural products），是由一种真菌产生的，这种真菌在韩国一个废弃矿井中被严重污染的酸性废水中发现。由于真菌只有在同一污水中由特定的细菌触发时才能产生格列尼特林A和B分子，因此很难通过发酵产生它们。

隆德大学的化学研究者丹尼尔·斯特兰德（Daniel Strand）说：“我们已经研究这个问题四年了。每次我们认为我们找到了解决方案，分子就会显示出意想不到的特性，让我们又回到了原点，不得不重新开始（back to the drawing board）！”

尽管问题的本质很复杂，但事实证明，解决方法比研究人员想象的更简单，也更有效。通过开发一种新的所谓的不对称有机催化反应（asymmetric organocatalytic reaction），丹尼尔·斯特兰德和他的同事成功地锻造了此分子中最难以接近的部分。

“即使我们认为问题终于解决了，这种分子还有最后一个惊喜。事实证明，真正的结构是我们最初认为的格列尼特林A（glionitrin A）的镜像（mirror image）。所以，一直以来，我们和其他人都在追逐一种根本不存在的分子，”丹尼尔·斯特兰德说。

具有独特性质（unique properties）的复杂的天然产物，如格列尼特林A和B，是药物开发的重要工具。

格列尼特林A对耐药细菌显示出抗生素特性，而格列尼特林B使癌细胞不容易迁移。能够合成这些分子（molecules）不仅有助于研究人员了解它们是如何工作的，而且还能改善它们的性质。

“对新型抗生素的需求很大，尤其是那些有助于对抗耐药细菌的抗生素。我们希望我们的结果能激发基础合成化学的进一步发展，同时也能用于药物开发，”丹尼尔·斯特兰德总结道。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Fluorescent molecules reveal how cancer cells are inhibited

Abstract

Asymmetric construction of dithiodiketopiperazines on otherwise achiral scaffolds remains a pivotal synthetic challenge encountered in many biologically significant natural products. Herein, we report the first total syntheses of (−)-glionitrin A/B and revise the absolute configurations. Emerging from the study is a novel oxidative sulfenylation of triketopiperazines that enables asymmetric formation of dithiodiketopiperazines on sensitive substrates. The concise route paves the way for further studies on the potent antimicrobial and antitumor activities of glionitrin A and the intriguing ability of glionitrin B to inhibit invasive ability of cancer cells.