Nature：天冬氨酸引发肺癌

诸平

A new study reveals that high levels of aspartate in the lungs contribute to the growth of cancer metastases there, suggesting potential targeted therapies for metastatic breast cancer. Credit: SciTechDaily.com

据比利时弗拉姆斯生物技术研究所（Vlaams Instituut voor Biotechnologie）2025年1月3日提供的消息，天冬氨酸引发肺癌（Aspartate Sparks Cancer’s Leap to the Lungs）。

比利时、西班牙、中国、德国以及美国的研究人员合作，已经发现了为什么肺部经常成为转移癌细胞的目标，并确定了氨基酸——天冬氨酸（aspartate）是一个关键角色。这一突破提供了对使癌症在肺环境中茁壮成长的基因变化的深入了解，为治疗提供了潜在的新途径。

天冬氨酸在肺转移中的作用（The Role of Aspartate in Lung Metastasis）

超过一半的转移性癌症患者会发生肺转移。但为什么肺部对癌细胞如此有吸引力呢？

为了探索这一点，VIB-KU Leuven癌症生物学中心（VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology）的莎拉-玛丽亚·芬特教授（Prof. Sarah-Maria Fendt）的团队，研究了侵袭性肺转移细胞中的基因表达。他们的研究揭示了另一种“转换程序”（“translation program”）的存在。这指的是基因信息用于产生蛋白质的过程中的转变。这种变化产生了一组不同的蛋白质，使癌细胞更容易在肺部环境中茁壮成长。相关研究结果于2025年1月1日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Ginevra Doglioni, Juan Fernández-García, Sebastian Igelmann, Patricia Altea-Manzano, Arnaud Blomme, Rita La Rovere, Xiao-Zheng Liu, Yawen Liu, Tine Tricot, Max Nobis, Ning An, Marine Leclercq, Sarah El Kharraz, Panagiotis Karras, Yu-Heng Hsieh, Fiorella A. Solari, Luiza Martins Nascentes Melo, Gabrielle Allies, Annalisa Scopelliti, Matteo Rossi, Ines Vermeire, Dorien Broekaert, Ana Margarida Ferreira Campos, Patrick Neven, Marion Maetens, Karen Van Baelen, H. Furkan Alkan, Mélanie Planque, Giuseppe Floris, Albert Sickmann, Alpaslan Tasdogan, Jean-Christophe Marine, Colinda L. G. J. Scheele, Christine Desmedt, Geert Bultynck, Pierre Close, Sarah-Maria Fendt. Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-024-08335-7. Published: 1 January 2025. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08335-7

参与此项研究的有来自比利时VIB癌症生物学中心（VIB Center for Cancer Biology, VIB, Leuven, Belgium）、比利时鲁汶大学和鲁汶癌症研究所{KU Leuven and Leuven Cancer Institute (LKI), Leuven, Belgium}、西班牙塞维利亚的安达卢西亚分子生物学和再生医学中心(CABIMER)-塞维利亚大学- CSIC -帕布罗·德·奥拉维德大学的癌症代谢调控与信号实验室{Laboratory of Metabolic Regulation and Signaling in Cancer, Andalusian Molecular Biology and Regenerative Medicine Centre (CABIMER)-University of Seville-CSIC-University Pablo de Olavide, Seville, Spain}、比利时列日大学（University of Liège, Liège, Belgium）、比利时鲁汶大学（KU Leuven, Leuven, Belgium）、中国镇江江苏大学附属医院(Affiliated Hospital of Jiangsu University, Jiangsu University, Zhenjiang, China)、德国多特蒙德的莱布尼茨分析科学研究所（Leibniz Institut für Analytische Wissenschaften-ISAS-e.V., Dortmund, Germany）、德国埃森大学医院和德国癌症协会（University Hospital Essen and German Cancer Consortium, Essen, Germany）、比利时鲁汶大学医院（UZ Leuven, Leuven, Belgium）、美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA）、德国波鸿鲁尔大学（Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany）以及WELBIO Department, 比利时瓦夫尔WEL研究所（WEL Research Institute, Wavre, Belgium）的研究人员。

让人百思不得其解的是在侵袭性转移中，究竟是什么启动了这个替代的转换程序呢？

莎拉-玛丽亚·芬特教授实验室的博士生、上述研究论文的第一作者Ginevra Doglioni说：“我们发现，与没有癌症的小鼠和患者相比，患有乳腺癌的小鼠和患者肺部的天冬氨酸水平较高，这表明天冬氨酸可能对肺转移很重要。”

天冬氨酸（Aspartate）是一种构建蛋白质的氨基酸，在血浆中的浓度很低，但令人惊讶的是，在转移性乳腺癌小鼠的肺中浓度却很高。

触发癌症的侵袭性生长（Triggering Cancer’s Aggressive Growth）

我们体内的许多蛋白质可以影响转换过程，其中包括所谓的起始因子（initiation factors）。其中一个起始因子是eIF5A，它启动了转换。在肺转移癌细胞的细胞中，研究人员发现了被称为酪氨酸异构化（hypusination）eIF5A的激活修饰，这与肺转移的高癌症侵袭性有关。

天冬氨酸与此有关吗?

是的，确实有关！研究人员发现，天冬氨酸通过一种意想不到的机制触发了eIF5A上的这种修饰。令人惊讶的是，天冬氨酸没有被癌细胞吸收。相反，它激活了癌细胞中被称为NMDA受体（NMDA receptor）的细胞表面蛋白，导致信号级联（signaling cascade），最终触发eIF5A的酪氨酸异构化。这随后驱动了一个转化程序，增强了癌细胞改变环境的能力，使其更适合侵略性生长。

临床意义和未来方向（Clinical Implications and Future Directions）

通过观察来自转移性乳腺癌患者的人类肺肿瘤样本，科学家们注意到与小鼠相似的转化程序，以及与其他器官转移相比，结合天冬氨酸的NMDA受体亚基的表达升高。

莎拉-玛丽亚·芬特教授解释说：“这种相关性强调了研究结果在临床背景下的相关性，并表明天冬氨酸信号可能是肺癌细胞生长的共同特征。此外，有一些药物可以针对我们确定的机制，因此，通过进一步的研究，将其转化为临床环境是可能的。”

本研究得到了比利时弗兰德研究基金会{Research Foundation Flanders (FWO) PhD (11E9520N)，(FWO) junior postdoctoral fellowship (1266225N)，(FWO) junior postdoctoral fellowship (1231025N),FWO (G094522N), FWO (G045824N and G0C5320N), FWO Project G011724N, FWO junior fellowship}、博伊格基金会（Beug Foundation）、博杜安国王基金会（King Baudouin Foundation）、德国北莱茵-威斯特法伦州文化和科学部（Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen）、德国柏林市长，参议院科学和研究总理府（Der Regierende Bürgermeister von Berlin, Senatskanzlei Wissenschaft und Forschung）、德国联邦教育及研究部（Bundesministerium für Bildung und Forschung, BMBF）、高级博士后奖学金{senior postdoctoral fellowships (12V9620N)}、欧洲分子生物学组织博士后研究员基金{EMBO postdoctoral fellow (ALTF 13-2022), EMBO postdoctoral fellowship (ALTF 401-2022)}、玛丽·斯克洛多夫斯卡-居里行动个人奖学金{Marie Sklodowska-Curie Actions individual fellowship (MSCA-IF-2018-839896)}、欧洲联盟基金{European Union (ERC-StG-101116912)}、中国奖学金委员会奖学金(Chinese Scholarship Council fellowship)、比利时鲁汶大学医院的KOOR{KOOR from the University Hospitals Leuven, University Hospitals from Leuven (KOOR 2021))、比利时鲁汶大学{C1 grant (14/21/114) from KU Leuven}、比利时癌症研究基金会{Belgian Foundation for Cancer Research (2020-068)}以及比利时鲁汶大学研究委员会{Research Council KU Leuven (C14/19/099 and AKUL/19/34)}等机构的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Why Does Cancer Often Spread to the Lungs?

Nature：癌症转移时为何青睐肺部？

Abstract

Lung metastases occur in up to 54% of patients with metastatic tumours^1,2. Contributing factors to this high frequency include the physical properties of the pulmonary system and a less oxidative environment that may favour the survival of cancer cells³. Moreover, secreted factors from primary tumours alter immune cells and the extracellular matrix of the lung, creating a permissive pre-metastatic environment primed for the arriving cancer cells^4,5. Nutrients are also primed during pre-metastatic niche formation⁶. Yet, whether and how nutrients available in organs in which tumours metastasize confer cancer cells with aggressive traits is mostly undefined. Here we found that pulmonary aspartate triggers a cellular signalling cascade in disseminated cancer cells, resulting in a translational programme that boosts aggressiveness of lung metastases. Specifically, we observe that patients and mice with breast cancer have high concentrations of aspartate in their lung interstitial fluid. This extracellular aspartate activates the ionotropic N-methyl-d-aspartate receptor in cancer cells, which promotes CREB-dependent expression of deoxyhypusine hydroxylase (DOHH). DOHH is essential for hypusination, a post-translational modification that is required for the activity of the non-classical translation initiation factor eIF5A. In turn, a translational programme with TGFβ signalling as a central hub promotes collagen synthesis in lung-disseminated breast cancer cells. We detected key proteins of this mechanism in lung metastases from patients with breast cancer. In summary, we found that aspartate, a classical biosynthesis metabolite, functions in the lung environment as an extracellular signalling molecule to promote aggressiveness of metastases.