令人惊讶的发现：某些癌症基因具有两面性

诸平

Groundbreaking research suggests that certain genetic mutations, once deemed dangerous, may initially defend against esophageal cancer, challenging conventional views on cancer development. Credit: SciTechDaily.com

据英国伦敦玛丽女王大学(Queen Mary University of London)2025年1月3日提供的消息，令人惊讶的发现：如果某些癌症基因实际上在保护你会怎么样？(Surprising Discovery: What If Some Cancer Genes Are Actually Protecting You?)

一项令人惊讶的发现表明，一种先前被认为会加速食管癌的基因实际上在最初有助于预防它。这项关键的研究可能会导致针对个体基因组分析的更好的预测和预防策略。

癌症遗传学范式的转变(Shifting Paradigms in Cancer Genetics)

根据2025年1月3日发表在《自然癌症》（Nature Cancer）杂志上的一项新研究，一种长期以来被认为是导致食管癌的基因突变实际上可能在疾病的早期阶段起到保护作用。这一惊人的发现可以帮助医生更好地评估谁最有可能患癌症，为更有针对性和更有效的预防策略铺平道路。原文详见：Piyali Ganguli, Celia C. Basanta, Amelia Acha-Sagredo, Hrvoje Misetic, Maria Armero, Akram Mendez, Aeman Zahra, Ginny Devonshire, Gavin Kelly, Adam Freeman, Mary Green, Emma Nye, Anita Bichisecchi, Paola Bonfanti, Oesophageal Cancer Clinical and Molecular Stratification (OCCAMS) Consortium, Manuel Rodriguez-Justo, Jo Spencer, Rebecca C. Fitzgerald, Francesca D. Ciccarelli. Context-dependent effects of CDKN2A and other 9p21 gene losses during the evolution of oesophageal cancer. Nature Cancer, 2025. DOI: 10.1038/s43018-024-00876-0. https://doi.org/10.1038/s43018-024-00876-0. Published: 3 January 2025

参与此项研究的有来自英国伦敦的弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute, London, UK）、英国伦敦玛丽女王大学(Queen Mary University of London, London, UK)、英国剑桥大学（University of Cambridge, Cambridge, UK）、英国伦敦大学学院（UCL, London, UK）、英国伦敦大学学院癌症研究所(UCL Cancer Institute, London, UK)以及英国伦敦国王学院（King's College London, London, UK）等机构的研究人员。

上述研究论文的通讯作者弗朗西斯卡·奇卡雷利（Francesca Ciccarelli）解释说：“我们通常认为癌症基因的突变是坏消息，但这不是全部。研究结果是至关重要的，这些结果支持我们思考突变对癌症影响的范式转变。”弗朗西斯卡·奇卡雷利是伦敦玛丽皇后大学巴特癌症研究所（Queen Mary University of London’s Barts Cancer Institute）的癌症基因组学教授，也是弗朗西斯·克里克研究所的主要组长（Principal Group Leader at the Francis Crick Institute），这项研究的实验工作就是在弗朗西斯·克里克研究所进行的。

重新思考食管癌的危险因素(Rethinking Esophageal Cancer Risk Factors)

在英国，只有12%的食管癌患者能活过10年或更长时间。英国是世界上食管癌发病率最高的国家之一，而且病例还在不断增加。这种癌症是由一种叫做巴雷特食道（Barrett’s esophagus）的疾病发展而来的，这种疾病是指食道内的细胞变得异常。然而，每年只有1%左右的巴雷特患者会患上癌症。在这项新的研究中，研究小组试图更好地理解为什么有些巴雷特氏症会导致癌症，而另一些则不会，以支持更好的预测和治疗食管腺癌（esophageal adenocarcinoma）。

研究小组分析了1000多名食管腺癌患者和350多名巴雷特食管患者的基因测序数据，其中包括来自OCCAMS联盟（OCCAMS Consortium）的样本。他们发现，一种名为CDKN2A的基因缺陷在从未发展为癌症的巴雷特食道患者中更为常见。这一发现是出乎意料的，因为CDKN2A通常在各种癌症中丢失，并且被认为是一种肿瘤抑制基因，一种阻止癌症形成的分子保护。需要说明：OCCAMS其实是食管癌临床与分子分层（Oesophageal Cancer Clinical and Molecular Stratification）的简称。OCCAMS联盟（OCCAMS consortium）是英国各地临床中心，招募食管（esophageal）和胃食管交界（gastro-esophageal junction简称GOJ）腺癌患者的一个网络。也是上述研究论文的参与机构之一。

CDKN2A在癌症进展中的双重作用(The Dual Role of CDKN2A in Cancer Progression)

研究结果表明，如果食管正常细胞失去CDKN2A，就会促进巴雷特食管的发展。然而，它也保护细胞免受另一个编码p53的关键基因的损失，p53是一个关键的肿瘤抑制因子，通常被称为基因组的守护者（‘guardian of the genome’）。p53的缺失强烈地推动了疾病从巴雷特综合症到癌症的发展。

研究小组发现，失去CDKN2A和p53的潜在癌细胞被削弱，无法与周围的其他细胞竞争，从而阻止癌症扎根。相比之下，如果癌细胞在疾病有时间发展后失去CDKN2A，它会促进疾病的侵袭性和患者的预后更差。

具有两面性的基因(A Gene With Two Faces)

弗朗西斯卡·奇卡雷利教授将CDKN2A的双重作用比作古罗马的过渡之神雅努斯（Janus），英文一月（January）就是以他的名字命名的。雅努斯有两面性，一面面向过去，一面面向未来。

弗朗西斯卡·奇卡雷利解释说：“把癌症突变看成是好是坏，是黑是白很诱人的。就像两面神——雅努斯一样，它们可以有多重面孔，具有双重性。我们越来越了解到，我们都会积累突变，这是衰老不可避免的一部分。我们的发现挑战了认为这些突变是定时炸弹的简单看法，并表明，在某些情况下，它们甚至可以起到保护作用。”

这些发现可能会对我们如何评估癌症风险产生重大影响。他们认为，如果患有巴雷特食管的人有早期CDKN2A突变，但p53没有突变，这可能表明他们的病情发展为癌症的可能性较小。另一方面，在疾病的后期，CDKN2A突变可能预示着预后不良。需要进一步的研究来确定如何最好地应用这些新知识在临床上来造福患者。

癌症研究进展与资助（Advances in Cancer Research and Funding）

英国癌症研究中心的科学参与经理（Science Engagement Manager at Cancer Research UK）Nisharnthi Duggan博士说：自20世纪70年代以来，食管癌的存活率有所提高，但它仍然是最具挑战性的癌症之一。这在很大程度上是因为它通常是在晚期被诊断出来的，这时治疗不太可能成功。

资助这样的研究，对于增进我们对这种疾病的理解，改善受这种疾病影响的患者的结果是至关重要的。它显示了发现科学在揭示癌症复杂性方面的重要性，因此我们可以找到预防、检测和治疗癌症的新方法。”

这项研究由英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

CDKN2A is a tumor suppressor located in chromosome 9p21 and frequently lost in Barrett’s esophagus (BE) and esophageal adenocarcinoma (EAC). How CDKN2A and other 9p21 gene co-deletions affect EAC evolution remains understudied. We explored the effects of 9p21 loss in EACs and cancer progressor and non-progressor BEs with matched genomic, transcriptomic and clinical data. Despite its cancer driver role, CDKN2A loss in BE prevents EAC initiation by counterselecting subsequent TP53 alterations. 9p21 gene co-deletions predict poor patient survival in EAC but not BE through context-dependent effects on cell cycle, oxidative phosphorylation and interferon response. Immune quantifications using bulk transcriptome, RNAscope and high-dimensional tissue imaging showed that IFNE loss reduces immune infiltration in BE, but not EAC. Mechanistically, CDKN2A loss suppresses the maintenance of squamous epithelium, contributing to a more aggressive phenotype. Our study demonstrates context-dependent roles of cancer genes during disease evolution, with consequences for cancer detection and patient management.