Hmga1：可修复受损心脏的鱼蛋白

诸平

Fig. 1 Artistic representation of heart regeneration: Hmga1 in green symbolically flows from the border zone of a zebrafish heart (top right) to the injured border zone of a mouse heart (left). Red highlights heart muscle cells, while blue marks general cell nuclei. Credit: Dennis de Bakker and Ward Groutars, copyright Hubrecht Institute

Fig. 2 Jeroen Bakkers

据荷兰胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）2025年1月2日提供的消息，这种鱼蛋白可以修复受损的心脏（This Fish Protein Could Restore Damaged Hearts）。

研究人员发现，在斑马鱼中发现的蛋白质——高迁移率蛋白家族A（Hmga1）可以通过重新激活休眠基因来修复受损的小鼠心脏，这为人类心脏再生带来了新的希望。

来自胡布勒支研究所Jeroen Bakkers小组（Bakkers group）的科学家们取得了一项重大突破，他们利用斑马鱼（zebrafish）中发现的一种蛋白质修复了受损的老鼠心脏。他们的研究发现，Hmga1蛋白对斑马鱼的心脏再生至关重要。在小鼠中，Hmga1成功地重新激活了休眠的修复基因，使心脏恢复而没有有害的副作用，如心脏增大。在荷兰心脏基金会（Dutch Heart Foundation）和哈特金德基金会（Hartekind Foundation）的支持下，这项开创性的研究代表了开发再生疗法对抗心力衰竭的重大进展。相关研究结果于2025年1月2日已经在《自然心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）杂志网站发表——Mara Bouwman, Dennis E.M. de Bakker, Hessel Honkoop, Alexandra E. Giovou, Danielle Versteeg, Arie R. Boender, Phong D. Nguyen, Merel Slotboom, Daniel Colquhoun, Marta Vigil-Garcia, Lieneke Kooijman, Rob Janssen, Ingeborg B. Hooijkaas, Marie Günthel, Kimberly J. Visser, Mischa Klerk, Lorena Zentilin, Mauro Giacca, Jan Kaslin, Gerard J.J. Boink, Eva van Rooij, Vincent M. Christoffels, Jeroen Bakkers. Cross-Species Comparison Reveals Hmga1 Reduces H3K27me3 Levels to Promote Cardiomyocyte Proliferation and Cardiac Regeneration. Nature Cardiovascular Research, Published: 02 January 2025. DOI: 10.1038/s44161-024-00588-9. https://www.nature.com/articles/s44161-024-00588-9

参与此项研究有来自荷兰皇家艺术与科学学院（KNAW）和乌得勒支大学医学中心合办的胡布勒支研究所（Hubrecht Institute, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences (KNAW) and University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands）、荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam, The Netherlands）、荷兰阿姆斯特丹的PacingCure BV（PacingCure BV, Amsterdam, The Netherlands）、澳大利亚墨尔本的莫纳什大学（Monash University, Melbourne, VIC, Australia）、意大利的里雅斯特大学（University of Trieste, Trieste, Italy）、英国伦敦国王学院（King’s College London, London, UK）以及荷兰乌得勒支大学医学中心{University Medical Center(UMC) Utrecht, Utrecht, The Netherlands}研究人员。

斑马鱼蛋白质研究（Zebrafish Protein Research）

心脏病发作后，人类的心脏会失去数百万个无法再生的肌肉细胞，通常会导致心力衰竭，心脏难以有效地泵血。然而，斑马鱼具有再生心肌细胞的非凡能力。当它们的心脏受损时，它们可以在60天内完全恢复其功能。

该研究的负责人杰伦·巴克斯（Jeroen Bakkers）解释说：“我们不明白为什么有些物种在受伤后可以再生心脏，而另一些却不能。通过研究斑马鱼并将其与其它物种进行比较，我们可以揭示心脏再生的机制。这可能最终导致预防人类心力衰竭的疗法。”

蛋白质中心心脏修复（Protein-Centric Heart Repair）

研究小组在斑马鱼体内发现了一种能够修复心脏的蛋白质。该研究的第一作者丹尼斯•德•巴克（Dennis de Bakker）说：“我们将斑马鱼的心脏与老鼠的心脏进行了比较，老鼠的心脏和人类的心脏一样不能再生。”他解释说：“我们观察了心脏受损和健康部位的基因活动。我们的研究结果表明，Hmga1蛋白（Hmga1 protein）的基因在斑马鱼的心脏再生过程中是活跃的，而在小鼠中则没有。这表明Hmga1在心脏修复中起着关键作用。”

通常，Hmga1蛋白在细胞需要大量生长的胚胎发育过程中很重要。然而，在成年细胞中，这种蛋白质的基因被关闭了。

基因激活机制（Mechanisms of Gene Activation）

研究人员研究了Hmga1蛋白的工作原理。

“我们发现Hmga1可以去除染色质（chromatin）上的分子‘障碍’（molecular ‘roadblocks’），”共同第一作者玛拉·鲍曼（Mara Bouwman）解释说。

染色质是包裹DNA的结构。当它被紧密包裹时，基因是不活跃的。当它打开时，基因可以再次活跃起来。她补充说：“Hmga1清除了障碍，可以这么说，它允许休眠的基因重新开始工作。”.

从鱼类到哺乳动物的研究转化（Translating Research from Fish to Mammals）

为了测试这种蛋白质是否在哺乳动物中起类似的作用，研究人员将其局部应用于受损的老鼠心脏。“结果是显著的：Hmga1蛋白刺激心肌细胞分裂和生长，显著改善心脏功能，”杰伦·巴克斯说。令人惊讶的是，细胞分裂只发生在需要修复的受损区域。“没有不良反应，如过度生长或心脏增大。”玛拉·鲍曼强调说：“我们也没有在健康的心脏组织中看到任何细胞分裂。这表明损伤本身发出了一个信号来激活这个过程。”

研究小组随后比较了斑马鱼、老鼠和人类Hmga1基因的活性。在人类心脏中，和成年老鼠一样，心脏病发作后不会产生Hmga1蛋白。然而，Hmga1基因存在于人类中，并在胚胎发育期间活跃。杰伦·巴克斯解释说，“这为基因疗法提供了基础，可以释放人类心脏的再生潜力。”

未来方向和合作努力（Future Directions and Collaborative Efforts）

这些发现为安全、有针对性的再生疗法打开了大门，但仍有许多工作要做。“我们需要进一步完善和测试这种疗法，然后才能把它引入临床，”杰伦·巴克斯说。“下一步是测试这种蛋白质是否也对培养的人类心肌细胞起作用。我们正在与荷兰乌得勒支大学医学中心（UMC Utrecht）合作，在2025年，峰会计划{ Summit program(DRIVE-RM)}将开始进一步探索心脏再生。”

强调研究合作（Emphasizing Research Collaboration）

这项研究汇集了来自胡布勒支研究所和其他机构的科学家。它是作为外展联盟（OUTREACH consortium）的一部分进行的，由荷兰心脏基金会（Dutch Heart Foundation）和哈特金德基金会（Hartekind Foundation）资助。外展联盟是研究机构和所有参与治疗荷兰先天性心脏缺陷患者的学术医院（academic hospitals）之间的合作。玛拉·鲍曼说：“通常情况下，我们的团队只关注斑马鱼。但为了了解我们的发现如何应用于哺乳动物，我们与伊娃·万·罗伊（Eva van Rooij）小组和文森特·克里斯托弗尔斯（Vincent M. Christoffels）小组合作，他们是老鼠研究方面的专家。多亏了胡布勒支研究所的单细胞核心（Single Cell Core at the Hubrecht Institute），我们能够在详细的层面上研究心脏再生。”

玛拉·鲍曼继续说道：“我们非常幸运能够建立这些合作关系。它使我们能够将发现从斑马鱼转化为老鼠，并希望最终转化为人类。我们从斑马鱼身上学到了很多，以及它惊人的心脏再生能力。”

这项工作得到了荷兰心血管倡议（Netherlands Cardiovascular Initiative）的支持，得到了荷兰心脏基金会（Dutch Heart Foundation）和哈特金德基金会（Hartekind Foundation, CVON2019-2 OUTREACH and 2013T091 COBRA3）、ERA-CVD Grant (JCT2016-40-0)、EMBO长期奖学金{EMBO Long-Term Fellowship (ALTF1129-2015)}、HFSPO奖学金{HFSPO Fellowship (LT001404/2017-L)}、NWO-ZonMW Veni Grant (016.186.017-3)以及EIC Transition Grant (TRACTION)的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

In contrast to adult mammalian hearts, the adult zebrafish heart efficiently replaces cardiomyocytes lost after injury. Here we reveal shared and species-specific injury response pathways and a correlation between Hmga1, an architectural non-histone protein, and regenerative capacity, as Hmga1 is required and sufficient to induce cardiomyocyte proliferation and required for heart regeneration. In addition, Hmga1 was shown to reactivate developmentally silenced genes, likely through modulation of H3K27me3 levels, poising them for a pro-regenerative gene program. Furthermore, AAV-mediated Hmga1 expression in injured adult mouse hearts led to controlled cardiomyocyte proliferation in the border zone and enhanced heart function, without cardiomegaly and adverse remodeling. Histone modification mapping in mouse border zone cardiomyocytes revealed a similar modulation of H3K27me3 marks, consistent with findings in zebrafish. Our study demonstrates that Hmga1 mediates chromatin remodeling and drives a regenerative program, positioning it as a promising therapeutic target to enhance cardiac regeneration after injury.