纳米酶：有望成为有机磷毒剂毒性之克星（附原文）

诸平

据物理学家组织网（Phys.org）网站2017年3月8日报道,罗蒙诺索夫莫斯科国立大学（Lomonosov Moscow State University）化学学院的研究人员已经开发出新的纳米级解毒剂,这类解毒剂可以有效保护和解决对神经有毒性影响的有机磷化合物之毒。而有机磷化合物包括一些杀虫剂类农药和化学战剂类化合物等。相关研究结果于2017年2月10日在《控制释放杂志》（Journal of Controlled Release）网站发表——Elena N. Efremenko, Ilya V. Lyagin, Natalia L. Klyachko, TatianaBronich, Natalia V. Zavyalov, Yuhang Jiang, Alexander V. Kabanov. A simple and highly effective catalytic nanozyme scavenger for organophosphorus neurotoxins（点击可以免费下载原文）. Journal of Controlled Release, 2017，247: 175–181.

第一个纳米药物的开发始于30多年前。在20世纪90年代,癌症治疗的第一个纳米药物上市。此药物是以脂质体（liposomes）作为基础的球形囊泡，而囊泡是由脂质二重层（lipid bilayers）组成。此项新技术是亚历山大·卡巴诺夫（Alexander V. Kabanov）和他的同事们合作研发的结果,将使用的一种酶封装在一种可生物降解的聚合物涂层内，此涂层是以一种氨基酸即谷氨酸（glutamic acid）为基础而制成。

罗蒙诺索夫莫斯科国立大学的亚历山大·卡巴诺夫作为2017年2月10日在《控制释放杂志》（Journal ofControlled Release）发表的论文作者之一,他说：“在20世纪80年代末,我的团队(当时在莫斯科)和来自日本东京的片岡一則（Kazunori Kataoka）教授带领同事们合作，开始用聚合物胶束作为小分子的药物输送载体。很快,迎来了纳米医学领域的爆炸式大发展。目前,全球数以百计的实验室在这一领域从事研究工作,运用各种各样的方法来创建类似的纳米药剂。由一家韩国公司——三洋生物药业（Samyang Biopharm）公司开发的基于聚合物胶束的一种药物,2006年已经获批供人体使用。”

提到日本化学家片冈一则（Kazunori Kataoka，1950-），我们就顺便多说几句，他是日本东京大学工程学院生物材料教授。自2004年以来在东京大学医学院任职，成为疾病生物学和综合医学中心的临床生物技术教授。他1974年从东京大学获得工程学学士，1979年获工学博士学位；2000年曾获日本高分子科学学会学会奖，2005年获美国生物材料学会克莱姆森奖，以及获得由教育、文化、体育、科学和技术部大臣的科技嘉奖（2010）。片冈一则因为开创高分子纳米技术的药物传导(DDS)的成就，被视为竞争诺贝尔生理学或医学奖的有力人选。2011年片冈一则获得了德国科学最高奖“洪堡奖”。现为日本高分子科学学会主席、可控释放协会副主席、美国生物医学和生物工程学会会员。主要研究兴趣包括细胞特异性聚合物的分子设计、新型聚合物载体体系特别是用于药物靶向的嵌段共聚物胶束的发展，是功能聚合物药物传递研究的奠基人之一。

亚历山大·卡巴诺夫教授的团队,自1994年移居美国后,专注于聚合物胶束的研发工作,其中包括由于静电相互作用的生物聚合物研究。最初,化学家对于利用胶束来输送RNA和DNA很感兴趣,但后来,科学家的兴趣转移到利用这种方法将蛋白质和酶类大分子输送到大脑和其他器官方面。

亚历山大·卡巴诺夫教授说,“当时,我在美国奥马哈的内布拉斯加大学医学中心（University of Nebraska Medical Center）工作,到2010年,我们在这个领域已经取得多项结果。这就是为什么,当我的来自罗蒙诺索夫莫斯科国立大学化学酶学系同事，纳塔莉亚·克莱契柯（Natalia Klyachko）教授问我对于一种巨额经费的申请时,新实验室的研究主题已经相当明显。具体地说,就是我们称其为纳米酶（nanozyme）的输送方法应用于医疗。”

相关科学家和来自罗蒙诺索夫莫斯科国立大学生物研究者埃琳娜·埃弗雷门科（Elena Efremenko）领导的研究小组一起，选择有机磷水解酶作为输送酶之一。有机磷水解酶能降解有毒农药和化学战剂。但是,它也有不足之处。因为其细菌的来源,结果是其输送给哺乳动物之后便产生一种免疫反应。

此外,有机磷水解酶会被迅速从身内除去。化学家已经借助“自组装”的方法解决了这个问题。在纳米酶微粒内的有机磷水解酶之酶的内含物引起免疫反应变得更弱,此酶输送给某一有机体之后，其储存稳定性和生命周期会大大增加。鼠类实验结果证明，纳米酶有效保护生物体免受致命剂量的剧毒农药,甚至是化学战毒剂如VX神经毒气的伤害。

VX神经毒气是由英国人在1952年首先发现的一种毒剂，之后由美国人选了VX作为化学战剂的发展重点，VX毒剂的学名是S-(2-二异丙基氨乙基)- 甲基硫代膦酸乙酯，分子式为C₁₁H₂₆O₂NPS，是一种比沙林毒性更大的神经性毒剂，是最致命的化学武器之一。它也是一种无色无味的油状液体，一旦接触到氧气，就会变成气体。工业品呈微黄、黄或棕色，贮存时会分解出少量的硫醇，因而带有臭味，主要是以液体造成地面、物体染毒，可以通过空气或水源传播，几乎无法察觉。人体皮肤与之接触或吸入就会导致中毒，头痛恶心是感染这种毒气的主要症状。VX毒气可造成中枢神经系统紊乱、呼吸停止，最终导致死亡。金正男在马来西亚机场遇害，就是死于VX神经毒气。

亚历山大·卡巴诺夫教授说：“我们的方法简单易行是非常重要的。你可以通过将一种酶的水溶液和一种安全的生物相容性聚合简单混合，即可得到一种有机磷水解酶的纳米酶（an organophosphorus hydrolase nanozyme）。这种纳米酶是通过蛋白质(酶)和聚合物之间的静电相互作用而自组装形成的。

根据科学家的阐述,由于动物实验所展现出的大有希望实验结果以及此方法本身具有的简单性和技术上的有效性,此种模式有望可在临床使用中获得成功。更多信息请浏览原文或者Nanozymes—efficient antidote against pesticides (2017, March 8).

另外需要说明，中国科学院生物物理研究所蛋白质与多肽药物重点实验室阎锡蕴研究员开展交叉学科的研究，把肿瘤靶分子及其抗体与纳米材料结合起来，发展了一系列肿瘤诊断新技术。在国际上首次报道磁纳米材料具有生物酶催化活性，提出纳米模拟酶的新概念（Nature Nanotechnology，2007)，随后其他纳米颗粒具有类似的生物酶催化活性被相继报道，引起了这一研究领域的迅速发展。2012年，转铁蛋白包裹磁性纳米颗粒在肿瘤靶向和成像方面的研究发表在Nature Nanotechnology杂志。

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东京大学研制出病毒大小微胶囊  可突破肿瘤细胞防御系统

《读卖新闻》2011年1月6日报道。人体能识别药物为入侵物质而进行解毒，肿瘤细胞则能把抗肿瘤药物排出细胞外。东京大学研制出能将抗肿瘤药物运送至肿瘤细胞内部深处的微胶囊，成功突破了这些防御网络。1月6日，美国《科学—转化医学》杂志刊登了这项有可能成为高效抗癌新疗法的研究成果。微胶囊大小为10万分之1厘米（40纳米），约和病毒大小等同。微胶囊表面设计为亲水性，可很好地混溶于血液而躲避免疫系统捕捉。另外，后天获得性耐药肿瘤细胞有类似排水泵结构，可排出小分子量抗肿瘤药物，为了让肿瘤细胞将微胶囊作为营养物质摄入，微胶囊设计为大分子量。结果显示，微胶囊深入到肿瘤细胞遗传信息库-细胞核附近后才开始崩解，释放抗肿瘤药物阻碍肿瘤基因功能，抑制肿瘤细胞增殖。研究小组给耐药性直肠肿瘤小鼠注射抗肿瘤药物微胶囊内后，成功观察到微胶囊进入肿瘤细胞后崩解的现象。非微胶囊抗肿瘤药物注射治疗25日后，对照组小鼠的肿瘤细胞体积增长了50倍，而同样抗肿瘤药物微胶囊注射治疗组的肿瘤体积增长仅为2倍。发明者片冈一则(Kazunori Kataoka)教授介绍：“微胶囊就像“特洛伊木马”，可神不知鬼不觉地潜入肿瘤细胞。这项成果可用于各类型抗肿瘤药物，大大扩展现有的治疗范围。”另据报道，欧洲将计划进行该项微胶囊抗肿瘤药物的临床研究。