雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是许多细胞内重要的信号传导通路，这一通路能直接参与调节蛋白合成、基因转录、自噬、代谢、细胞器的产生和维持等重要细胞功能。在大脑功能中，这一系统影响着神经干细胞的分裂、神经环路的形成、神经可塑性和各种行为功能。mTOR功能紊乱是许多单基因遗传疾病的病理基础，是许多神经退行性疾病和神经精神疾病的重要原因。调节mTOR通路的药物能治疗各种神经系统疾病。

雷帕霉素是一种免疫抑制药物，通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。mTOR是雷帕霉素发挥生物学作用最重要的途径，明确说，是雷帕霉素通过阻断mTOR实现的。

1975年加拿大Ayerst实验室Vezina等从太平洋复活节岛的土壤中吸水链霉菌提取出大环内酯类抗真菌物质，就是雷帕霉素。1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，1994年哈佛大学Brown等发现了哺乳动物雷帕霉素和FK506共同受体mTOR。mTOR是一个259 kDa的高度保守丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种非典型磷酸激酶3激酶（PI3K）相关激酶，在各种真核细胞中广泛表达。

mTOR通过两种大型分子复合物产生生物学功能，分别是是mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。复合物由mTOR、哺乳动物致命 sec13 蛋白8 mLST8、mTOR接头蛋白和mTOR相互作用蛋白等组成。mTORC1调节相关蛋白Raptor和富脯氨酸Akt40kd底物(PRAS40)。Raptor是mTORC1活性必须的成分。

mTORC2包括mTOR对雷帕霉素不敏感伴随物(Rictor)、哺乳动物应激激活MAPK反应蛋白1(mSIN1)和与Rictor 同时观察到的蛋白1和2(PROTOR 1和2)。Rictor 和 mSIN1是mTORC2功能的关键。

FK506结合蛋白FKBP12是非专性mTOR相互作用蛋白，对mTOR功能具有促进作用。雷帕霉素和FK50可结合在相同免疫亲和蛋白FKBP12上，形成RAPA-FKBP12复合物，这种复合物不能与钙调素结合。最早研究认为mTORC2对雷帕霉素不敏感，但后来发现雷帕霉素的长时程效应正是依赖于对mTORC2的抑制。

一、脑内mTOR的上游信号。

脑内mTOR系统细胞外激活物包括BDNF、胰岛素、IGF1、VEGF、CNTF和谷氨酸等。mTORC1的潜在激活物有Rheb。Rheb可被结节性硬化症复合物抑制(TSC)抑制。TSC由TSC1和TSC2组成。

TSC能被许多激酶调节，ERK、p90-RSK、AKT和Wnt通过GSK-3b产生对TSC2抑制效应，并导致mTOR激活。AKT也可不通过TSC2，而通过抑制PRAS40直接促进mTOR激活。PTEN则通过抑制PI3K抑制mTOR信号。

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，细胞内AMP/ATP比例的升高能激活AMPK，任何通过干扰ATP合成来扰乱能量平衡的代谢压力都会激活AMPK，AMPK也是mTOR的上游信号。AMPK通过多种方式调节mTOR信号。首先AMPK可磷酸化和激活TSC2，从而抑制mTOR活性。其次，AMPK能通过磷酸化Raptor直接抑制mTORC1活性。所以低能量状态导致AMP/ATP比例证件可导致AMPK激活，而AMPK通过抑制mTOR导致生长通路被抑制。mTOR通路也能通过Rag和TSC复合物感受氨基酸信号促进mTOR和Rheb相互作用。氨基酸信号是通过溶酶体结合复合物Ragulator参与介导的GATOR1 和 GATOR2复合物实现的。

二、脑内mTOR的下游信号。

mTOR可调节基因表达，其中研究最清楚的是mTORC1目标调节基因p70核糖体S6激酶1／2(S6K1/2)和真核生物起始因子4E结合蛋白(4E-BPs)。核糖体蛋白S6可以被S6K1/2磷酸化，S6K1也可以磷酸化eIF4B和eEF2K。

真核生物mRNA的5'端有特殊的帽子(cap)结构，由甲基化鸟苷酸经焦磷酸与mRNA的5'末端核苷酸相连。这种结构由帽结合蛋白eIF4E调节，eIF4E通过与4E-BPs结合，抑制翻译启动，4E BPs与脚手架蛋白eIF4G竞争结合eIF4E。mTOR磷酸化4E-BPs可导致eIF4E释放，后者与mRNA帽子结构结合，招募eIF4G和eIF4A等因子，导致基因翻译启动。

许多研究确定了许多被mTOR调节的目标蛋白，关于mTOR调节基因表达的具体信号途径比较少。其中比较明确被mTOR影响的转录因子是胆固醇调节元件结合蛋白（SREBPs），SREBPs是一类能与胆固醇调节元件1（SRE-1）发生特异性结合的“碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”（bHLH-ZZP）蛋白。在细胞内缺乏胆固醇的情况下，SREBPs通过和SRE-1的结合，激活SRE-1的基因，使其翻译增强，发挥生理功能。SREBPs在大脑内的功能少有研究，但估计在营养素感受、兴奋毒性、髓鞘形成和神经退行性疾病发生过程中具有重要作用。

mTOR通过影响HIF1α的转录和翻译调节低氧反应，HIF1α是一种转录因子，对许多低氧相关代谢变化都具有调节作用。HIF1α在低氧相关血管增殖、缺血相关疾病都有密切联系。

mTOR通路对许多线粒体相关基因表达有调节作用，最近研究发现雷帕霉素对动物线粒体功能缺陷引起的神经退行性疾病有治疗作用，但雷帕霉素对线粒体电子传递功能并没有直接影响，可能是通过调节代谢紊乱产生的整体效应。

三、mTOR和细胞自噬

自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样，是十分重要的生物学现象，参与生物的发育、生长等多种过程。虽然自噬在中枢神经系统的功能并不十分清楚，但干扰自噬相关基因会带来一系列神经系统功能异常，这些异常通常出现在神经退行性疾病，提示自噬对神经系统有重要影响。

最新研究发现，雷帕霉素是一种有效的自噬诱导剂，通过诱导自噬从而减轻炎症反应，可能是其发挥免疫抑制的机制之一。mTORC1通过ULK1复合物调节抑制自噬，雷帕霉素抑制mTORC1产生促进自噬的效应。最近发现，自噬调节发育过程中的神经树突形成，树突形成和社会行为相关。

四、mTOR和神经结构和疾病

mTOR和神经干细胞、神经回路和神经可塑性关系密切。mTOR在多种神经疾病发生发展过程中发挥重要作用。

mTOR是多种大脑功能紊乱的关键信号传导系统，其中关于蛋白合成调节和代谢过程有比较多的证据，不过神经元本身的研究并不太多。随着研究的深入，调节这一系统的治疗手段或将改善神经退行性疾病的治疗现状。

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