爸爸的肠道微生物对怀孕健康和宝宝的成长至关重要，如果怀孕前父亲服用抗生素，可能会因为肠道菌群被影响而对胎儿产生重大影响。

改变雄性小鼠的肠道细菌表明，正常的精子发育和后代健康需要微生物。科学家们讨论了在了解微生物、男性生育能力和怀孕方面的影响。

论文简述

• 肠道细菌可以影响远离肠道的身体部位的生物过程。

• 肠道细菌对生殖组织的影响程度尚不完全清楚。

• Argaw-Denboba 等人。1报告称，改变雄性小鼠的肠道细菌群落对后代的健康和寿命有负面影响。

• 精子RNA和胎盘的异常是与男性肠道微生物变化相关的一些变化。

• 需要做更多的工作来揭示这一现象背后的所有机制。

LIISA VEERUS 和 MARTIN J. BLASER：父系细菌的力量

近几十年来，生活在动物宿主体内和动物宿主上的微生物群落已成为科学研究的重点。研究探索了这些微生物组与宿主的许多相互作用，以及随之而来的对健康和疾病的影响。Argaw-Denboba及其同事现在提出的工作有助于跨代微生物组效应的新兴领域。他们研究了雄性小鼠的肠道微生物组如何通过父系生殖系组织的变化来影响动物后代的健康，其中含有形成精子的细胞。作者指出肠道-种系轴的观察结果如果得到证实，可能会将微生物组研究的重点从目前的母亲-新生儿模型中转移出来2迈向一个新的母亲-父亲-新生儿互动系统。

在通过施用肠道特异性（主要是不可吸收的）抗生素或泻药改变了未来父亲的肠道微生物群落后，作者表明，来自肠道微生物组紊乱的父亲的精子引发了胎盘（由胚胎细胞形成）的变化在其交配伴侣中发育。与微生物组正常的父亲的后代相比，一些由此产生的后代具有较低的出生体重和较高的过早死亡几率（图1）。

图1 |雄性肠道微生物对后代健康的影响。Argaw-Denboba 等人。1报告说，使用抗生素改变雄性小鼠的肠道微生物群落会影响健康精子的产生，从而对胚胎细胞发育成胎盘以及后代体重和寿命产生负面影响。这种现象背后的分子途径尚未完全清楚。从抗生素治疗中恢复后，效果被逆转。

Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness | Nature 

通过使用各种方法，如微生物组移植、体外受精和基因表达分析，Argaw-Denboba等人超越了相关性，确定了后代的不利影响是通过精子细胞转移的，而不是通过父系微生物组转移的。他们证明，这种效应不是遗传的，而是通过男性生殖系统中的表观遗传修饰（不改变DNA序列的改变）进行的，并报告了精子RNA的差异。作者还表明，父系微生物组在扰动后八周内自然恢复，并且这种恢复与恢复产生健康后代有关，这表明微生物组改变效应是短暂的。

该研究的一个局限性是它没有定义受干扰的肠道微生物组影响雄性种系的分子途径。这样做可能是未来研究的目标。作者指出，并非所有后代都出现后代发育的不利方面，包括严重的生长限制，这表明需要进一步研究以了解拟议的肠道 - 种系轴及其对后代健康的影响。

小鼠的这些发现是否也与人类有关仍有待确定。另一个有趣的问题是，接受抗生素疗程的人的肠道微生物组需要多长时间才能恢复。作者发现负面影响是可逆的，可能有助于为受精的最佳时机提供建议，以避免后代的成本。

Argaw-Denboba及其同事精心策划的研究表明，我们对抗生素的潜在作用以及与健康受精和后代等关键问题相关的潜在机制知之甚少。探索肠道微生物组的调节以及随之而来的跨器官系统的影响是一个科学前沿。尽管在以前的出版物中，母亲和新生儿使用抗生素对健康的影响引起了人们的兴趣3,4，父亲的作用大多被忽视了。这项研究表明，孕前微生物组发挥了作用，父亲不仅是基因捐赠者，而且还可以通过微生物组影响后代的健康5.

约尔·萨多夫斯基（YOEL SADOVSKY）和埃尔丁·亚萨雷维奇（ELDIN JAŠAREVIĆ）：父亲的微生物和怀孕结果

在形成胎盘的哺乳动物物种中，胚胎发育和随后的胎儿生长取决于卵子和精子中携带的遗传贡献和相关信号，以及胎盘、母体宿主组织和外部环境的作用。这些影响是由气体、营养物质和代谢废物的交换介导的，并受激素的调节。它们还受到暴露于微生物或病毒致病因子以及炎症、有毒化合物以及社会和行为压力源的影响。这些信号的整合决定了怀孕的结果，不利影响会损害胎儿和孕产妇的健康和寿命。

研究怀孕的一个关键挑战与父母在其一生中遇到的因素（称为终生暴露）产生的动态和复杂信号有关，以及这些信号如何影响胎儿和胎盘发育。母亲在怀孕期间可能会以多种方式产生或调节与健康相关的信号。相比之下，父亲的影响主要局限于精子依赖性遗传（DNA）的贡献，以及DNA及其相关蛋白质的表观遗传修饰所产生的影响，这些修饰通常是由压力和饮食变化引起的6,7.与对后代的更直接的母系影响相比，父亲对后代健康的影响，例如由压力、接触吸入或摄入的化学物质或男性帮助提供母体营养的影响，被认为是间接的。

越来越多的研究表明，肠道细菌及其产生的代谢物分子是孕产妇终生暴露、妊娠结局和后代持久结局之间的关键中介8–10.在他们的相关发现中，Argaw-Denboba及其同事为父母肠道微生物组对妊娠生物学的影响增加了一个意想不到的维度 - 即抗生素介导的父系微生物群破坏对雄性生殖系的影响。使用小鼠，作者在紊乱的父系肠道微生物组与胎儿生长的性别无关限制之间建立了密切的关联;由此产生的低出生体重一直持续到成年早期，与肠道微生物未受干扰的男性后代相比，生存时间缩短有关。

至关重要的是，当父系肠道微生物组通过停止抗生素暴露恢复正常时，这种效果被逆转，并通过使用来自携带受干扰肠道微生物组的雄性精子的体外受精来概括。此外，父系微生物组的改变与男性生殖组织的变化有关（睾丸和生精小管具有肿胀（空泡化）外观，上皮细胞层比正常层更薄）。作者观察到基因（印记）的基因组亲本特异性表达完整，但改变了转录组、代谢组和甲基化组谱（分别与基因表达、代谢物分子的产生和甲基与DNA的结合有关）;这些特征与观察到的结果的相关性未知。

这些变化是否有任何因果关系解释了产前和产后对后代的影响？Argaw-Denboba等人检查了胎儿和胎盘组织的样本，列出了胎儿基因表达谱的一系列变化，突出了与脂质和代谢过程相关的差异表达基因。这些变化主要与胎儿大脑和棕色脂肪组织有关。胚胎第13.5天和第18.5天的胎盘分析显示，小鼠胎盘（控制母亲和胎儿之间气体和营养物质交换的小鼠胎盘区域）较小，血管形成受损。

基因表达分析突出了与称为糖酵解的代谢过程相关的基因表达的改变，与称为催乳素和类固醇的分子的代谢以及胎盘发育的几个调节因子（如基因Hand1和Syna）相关的基因表达改变。有趣的是，一些转录变化会导致胎盘功能障碍。当然，进一步的表征对于确定与胎盘相关疾病先兆子痫（涉及母体高血压和靶器官损伤，可导致胎儿或母体疾病或死亡）相似的效应是否是在这种情况下疾病的根本原因至关重要。

这些令人兴奋的观察结果在父系肠道微生物群、精子RNA含量和妊娠结果之间建立了联系。尽管将精子生物学改变与后代和胎盘变化以及基因表达改变联系起来的机制仍有待解开，但这一研究强调了抗生素介导的父系肠道微生物群的破坏是以前未知的精子介导的对胎儿发育和后代健康的影响模式。此外，如果在人类中得到验证，这项工作可能表明父亲的微生物组对怀孕健康的潜在可改变的孕前贡献，这将是人类怀孕生物学中的一个开创性概念。