作为人类，在进行科学观察和理论分析的时候，总希望找出自然界的规律性事件。早期的众多著名科学家，通过观察和分析天体运行规律，逐渐从地心说转移到日心说，有从日心说转移到无心说。从运动物体的规律，牛顿发现了运动和力的数量关系，发现并提出了万有引力的现象和事实。爱因斯坦天才的大脑，告诉我们这个世界在微观上是不精确的量子化的，告诉我们质量这个物理量都不是稳定的，能量才是守恒的，其实如果他继续年轻，说不定又会告诉我们。他曾经假设光速是不变的，因此一切运动都是相对的，其实光速不变是一种假象，是我们认识的层次没有达到那样的告诉。因为每次每次的重大发现，上帝总会偷偷地笑话我们，我们总以为我们已经弄的很清楚的科学事实，其实全部都是相对准确，根本没有绝对的正确才是真的正确。

到了生物学上，一切变的更加不确定，但经受现代科学洗礼的生物学家们，希望可以找到确定性和规律性的东西，生物化学家是生物学最基础的学科之一，也给生命科学认识生命贡献出许多发现，例如我们知道能量代谢的三羧酸循环规律，我们知道线粒体内能量转化的氧化磷酸化属于一种电化学转换的神奇设计，我们知道受体和信号传导，知道受体后复杂的机制，G蛋白是信号传导研究领域最为辉煌，我们还知道受体后的分子过程十分复杂，受体传递信号的方式多种多样，有的在细胞外交流，有的要深入细胞内产生对话，更有的是直接进入细胞核才展现才智。很乱或者很复杂是生物学的特点。这主要是因为我们人类没有那么强大的足够观察到极端的细节，特别对生物体系内的细节，我们苦苦探索，10个纳米的尺度就已经让我们望而却步。电子显微镜是最牛的检测方法，也只能达到20纳米。华人才女庄小威博士致力于分子尺度的成像，那也是以牺牲了环境信号为代价的染色成像技术。这些都不能解决分子之间的作用细节，分子作用依靠的是相对分析和推测。

写出以上文字是看到有人发现一种新的蛋白修饰现象引起的感慨或者胡思乱想。生物体系最重要的特征是反馈调节，在《创世纪第8天》中有关于变构调节的描述，可以推测，一切生物代谢分子都具有潜在调节生物反应的可能。过去人们比较熟悉的分子修饰如磷酸化调节、乙酰化调节、硝基化调节，包括对核酸的甲基化调节，现在都已经成为研究细胞功能调节的范式，现在美国学者只从理论上分析，觉得一种重要的代谢分子1,3二磷酸甘油酸可能具有类似的调节作用。

1，3－二磷酸甘油酸 1，3－diphosphoglycerate又叫尼格莱因酯（negelein），是糖酵解的中间产物之一。3-磷酸甘油醛在3-磷酸甘油醛脱氢酶的作用下于脱氢的同时磷酸化而成。

他们找到了1，3－二磷酸甘油酸的调节目标是蛋白结构中的赖氨酸，并发现这种调节具有广泛性和重要性。其实细胞内肯定应该存在更多类型的化学修饰，它们正等待人们去发掘和认识，因为一切生物分子都是潜在的信号，只有调节方式和重要性的区别。谁找到更重要的方式谁就是这场竞赛的赢家。

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来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们发现了一种新型的化学修饰，其影响了哺乳动物细胞中大量的蛋白质。这种修饰似乎对包括葡萄糖代谢在内的一些重要细胞过程起调控作用。进一步地研究这种修饰有可能推动深入地了解糖尿病、癌症和其他疾病的病因

TSRI化学生理学系主任、Skaggs化学生理学研究所成员Benjamin F. Cravatt说：“它似乎是葡萄糖代谢中的一种内在反馈机制，但我怀疑它在整个细胞中还发挥了其他的功能，如果这些功能得到更充分地阐明，将会一样地令人感兴趣。”

Cravatt和他的博士后研究人员Raymond E.Moellering将研究结果报告在8月2日的《科学》（Science）杂志上。

寻找新蛋白质修饰子

Cravatt实验室长期研究可以改变蛋白质功能，开启或关闭它们的生物学活性，或是从其他方面改变它们的自然化学修饰。得到较好了解的化学修饰包括磷酸化作用和乙酰化作用。

为了搜寻新的蛋白质修饰子，Cravatt和Moellering决定对称作为1,3二磷酸甘油酸（1,3-BPG）的小分子展开研究。这一分子的化学组成表明，它可能很容易与某些蛋白质产生反应形成半永久性的、改变功能的修饰。1,3-BPG是在糖酵解过程中生成的主要“中间产物”分子之一。糖酵解是将葡萄糖转化为细胞燃料的一种核心代谢信号通路。

“考虑到1,3-BPG是这样一种中间代谢产物，它的内在反应在我们看来有些奇怪，”Moellering回忆说。

Moellering的初期试管实验表明，1,3-BPG确实与某些赖氨酸发生反应改变了GAPDH这一介导1,3-BPG生成的酶。“它向我们第一次表明发生了这种反应，我们因此开始在细胞内找寻它，”他说。

在葡萄糖代谢中起作用

在设计出一些新的方法在人类细胞培养物中检测这一独特的赖氨酸修饰后，Moellering很快发现，它存在于其他的一些葡萄糖代谢酶，以及看似与葡萄糖代谢无关的蛋白质上。

“我们所走的每一步，都让这一项目变得更加的有趣，因为我们发现了一些迹象，表明这种反应不仅频繁发生于细胞和动物组织中，还存在于意外的细胞位置，”Moellering说。

他不仅在细胞溶质中的蛋白质上检测到了这种新赖氨酸修饰的标记，也在细胞核中，甚至是细胞膜区室上检测到了它。

Cravatt说：“看起来无论GAPDH在细胞内的何处，它都能够催化局部生成1,3-BPG，1,3-BPG转而与邻近的蛋白质产生反应改变了它们的结构和功能。”

Moellering发现，当1,3-BPG赖氨酸修饰发生在葡萄糖代谢酶上时，它往往会抑制葡萄糖代谢酶的活性，减慢重要的葡萄糖加工过程，由此导致加工信号通路中的某些葡萄糖代谢产物累积。Moellering和Cravatt怀疑，这些过多的代谢产物可能最终分流到了除基本燃料生成之外的其他细胞过程中，这些过程促进了新分子合成，甚至细胞增殖。

Moellering还发现，1,3-BPG以及它对蛋白质所做的修饰随着葡萄糖水平增高而更加的普遍。在葡萄糖代谢情况下，1,3-BPG修饰似乎充当了调控重要代谢信号通路的一个非常古老的反馈机制。

展望未来

细胞内葡萄糖加工异常是包括癌症和糖尿病在内的许多重大疾病的特征。“例如，相比于同类型的非癌细胞，癌细胞生成的葡萄糖要高20 倍，”Moellering说。现在他想要查明1,3-BPG是否是这些细胞中问题的组成部分。在异常高水平时，可以料想它可能帮助将葡萄糖代谢推向了失控的细胞增殖，这是癌症的一个标志。

Moellering和Cravatt还想更多地了解1,3-BPG赖氨酸修饰在细胞核以及细胞膜区室中的作用。“我们怀疑它也是作为一种信号传递机制，将葡萄糖代谢与其他的信号通路连接到了一起，”Moellering说。

Moellering发现的证据表明，有一些酶发挥作用逆转了1,3-BPG对赖氨酸的修饰，表明这种修饰有可能是细胞中一种基础的、动态的机制。 “我们想查明是哪些酶催化了除去这一修饰。因为从原理上，我们能够利用这些酶的抑制剂来控制这种修饰的水平，更好地了解它的生物功能以及它发生的条件，”Cravatt说。