卡罗琳娜·弗洛里安（Carolina Florian）是一位干细胞研究员，她不敢相信自己的眼睛。她实验室里的老年老鼠开始显得更年轻了。它们变得更加活泼，皮毛也更加光滑。然而，她所做的只是在许多周前，用一种药物短暂处理过它们，这种药物可以纠正一种干细胞内蛋白质的组织方式。

Hacking the immune system could slow ageing — here’s how (nature.com)

当在其他两个实验室复制她的实验的技术员们发现了同样的情况时，她开始更加确信这种治疗在某种程度上使动物恢复了活力。在2020年和2022年的两篇论文中，她的团队描述了这种方法如何延长老鼠的寿命并保持它们在老年时期的健康1,2。

弗洛里安的灵丹妙药的靶点是免疫系统。她处理的干细胞被称为造血干细胞（HS cells），它们能够产生所有的免疫细胞。随着血液的循环，这些细胞的混合物遍布每一个器官，影响所有身体功能。

但是，随着年龄的增长，HS细胞的分子组成会发生变化，这扭曲了它们产生的免疫细胞的平衡。“修正它们随时间发生的漂移似乎解决了许多衰老问题——不仅在免疫系统中，也在身体的其他部分，”现在在西班牙巴塞罗那贝尔维特生物医学研究所工作的弗洛里安说。

在3月份，另一个团队展示了恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡，使老年老鼠的免疫系统更年轻，提高了动物对疫苗的反应能力以及抵御病毒感染的能力3。

其他科学家使用不同的实验方法得出了相同的结论：在动物体内，至少是在老鼠身上，使免疫系统恢复活力可以使许多器官恢复活力。最吸引人的是，证据表明免疫系统的老化实际上可能会推动这些器官的老化。

帮助人们在晚年保持健康潜力是诱人的。但是将这一知识转化为临床应用将是充满挑战的。研究人员警告说，干预高度复杂的免疫系统可能是危险的。因此，首先，先驱者们将目光投向了重要但风险较低的目标，例如改善老年人对疫苗的反应和提高癌症免疫疗法的效率。

“逆转免疫衰老可能会控制与年龄相关的疾病的前景是诱人的，”加利福尼亚斯坦福医学院的干细胞科学家维托里奥·塞巴斯蒂亚诺（Vittorio Sebastiano）说。“但我们正在谨慎前进。”

免疫系统的衰减

人类免疫系统是一个复杂的系统，其众多细胞和分子组件共同作用，以塑造发育、防御感染、帮助伤口愈合以及消除可能变成癌症的细胞。但随着人们年龄的增长，系统的组成开始发生变化，它的效能也变得越来越低。在老年时期，人们易受各种传染性和非传染性疾病的影响——同时对疫苗的保护力量也更加抵抗。

免疫系统有两个主要组成部分：一个是快速反应的先天系统，它无差别地摧毁入侵的病原体；另一个是更精确的适应性免疫系统，其组成部分学会识别特定的外来细菌和病毒，并产生针对它们的抗体。

骨髓中的HS细胞产生两个系统分支的免疫细胞。它们分化为两大类——淋巴类和髓类——这两类细胞进一步分化。淋巴类细胞主要负责适应性免疫，包括：B细胞，它们产生抗体；T细胞，它们帮助攻击入侵者并协调复杂的免疫反应；以及自然杀伤细胞，它们摧毁被感染的细胞。髓类细胞包括多种主要参与先天免疫的细胞类型。

随着人们年龄的增长，免疫系统最早发生的变化之一是胸腺的萎缩，这在青春期之后就开始了。这个器官是T细胞的发源地，但到了30多岁时，很多组织已经变成了脂肪，这大大减少了新T细胞的产生，并减弱了免疫系统的力量。更重要的是，随着T细胞的老化，它们识别传染源的能力变得不再那么专业。

血液中循环的不同类型免疫细胞的比例也在变化。髓类细胞与淋巴类细胞的比例明显偏向于髓类细胞，这可能会引发炎症。此外，越来越多的免疫细胞变得衰老，意味着它们停止了复制但没有死亡。

身体中的任何细胞都可能变得衰老，通常是当它们因突变而受损时。一旦处于这种状态，细胞开始分泌炎症信号，标记自己以便被清除。这是重要的抗癌和伤口愈合机制，在年轻时运作良好。但随着年龄增长，当损伤积累过多——以及免疫细胞本身也变得衰老——这一机制就会崩溃。被炎症信号吸引的衰老免疫细胞，会分泌自己的炎症分子。因此，它们不仅没有正确清理，还增加了破坏周围健康组织的炎症。这种现象被称为“炎症衰老”。

“这变成了一个可怕的正反馈——一场永无止境的毁灭之舞，”伦敦大学学院的免疫学家阿尔内·阿克巴说。

有证据表明，这个反馈循环是由免疫系统引发的。在一系列小鼠实验中4，明尼苏达大学的劳拉·尼德恩霍费尔展示了免疫细胞衰老实际上推动了其他组织的衰老。“这些细胞极其危险，”她说。

她的团队使用基因方法消除了小鼠免疫系统中一个重要的DNA修复酶。这些动物成年后仍然健康，但由于无法纠正累积的突变，各种类型的免疫细胞开始变得衰老。

几个月后，肝脏和肾脏等器官中越来越多的细胞也开始衰老，器官显示出受损迹象。当科学家们给小鼠注入来自年轻健康小鼠脾脏的免疫细胞时，这些效应都被逆转了。

所有这些都表明，修正免疫系统衰老的特征可能有助于预防或减轻衰老相关疾病，尼德恩霍费尔说。

对抗衰老

许多科学家正在尝试做到这一点，他们从非常不同的角度出发。许多方法暗示，对免疫系统的非常短暂治疗可能会有长期效果，将副作用控制在更易管理的最低限度。

一种方法是直接解决衰老的免疫细胞问题，使用药物要么清除它们，要么阻断它们分泌的炎症因子。“众所周知，人类的衰老免疫细胞非常容易被修改，”尼德恩霍费尔说。“如果你吸烟，它们会增加；如果你锻炼，它们会减少。”

一些药物——如已被批准用于治疗某些癌症的达沙替尼和作为抗氧化膳食补充剂销售但未被批准为药物的槲皮素——已知可以减缓衰老加速的过程，数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄相关疾病的影响。尼德恩霍费尔自己也参与了一项针对患有败血症的老年人的小型临床试验，这是一种随着年龄增长变得更加致命的疾病。

她的团队还在进行实验，评估哪种类型的免疫细胞在推动身体衰老方面最重要，这应该有助于设计更精确的疗法。她说，两种类型——T细胞和自然杀伤细胞——正成为关键竞争者。她计划筛选天然产品和美国食品药品监督管理局已批准的药物，以了解它们与这些类型的衰老免疫细胞的相互作用能力。

阿克巴认为，针对炎症本身可能和针对衰老细胞一样有效。他和同事使用了一种名为洛马皮莫德的实验性化合物对健康志愿者进行了研究，该化合物阻断了生产称为细胞因子的炎症分子的酶。他们用药物治疗志愿者四天，然后在接下来的一周内测量了他们对水痘病毒注射的皮肤反应。大多数人在生活中都会接触到这种病毒，它经常在体内残留。但随着年龄的增长，人们往往会失去对它免疫力，然后它可能会表现为带状疱疹。该药物恢复了老年志愿者皮肤中的免疫反应，使其达到了与年轻志愿者相似的水平5。在未发表的工作中，阿克巴发现同样的皮肤结果在三个月后仍然很强健。

“通过这种方式暂时阻断炎症，以允许免疫系统功能，可能同样会增强老年患者对流感疫苗的反应，”阿克巴说。

免疫增强

在马萨诸塞州波士顿的Tornado Therapeutics首席执行官研究员琼·曼尼克领导的一系列临床试验中，证实了在接种疫苗之前启动老化免疫系统的价值。这些试验测试了雷帕霉素类似物和其他具有类似机制的药物，这些药物针对免疫系统，并已被批准用于预防器官移植排斥和治疗某些癌症。这些药物阻断了一种名为mTOR的酶，这种酶对许多生理功能至关重要，并且在老年时变得失调。

在接种流感疫苗前的几周，试验参与者接受了足够低剂量的药物治疗以避免副作用。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。

但是雷帕霉素可能会增加感染的易感性并影响新陈代谢，因此曼尼克计划进行类似药物的试验，这些药物可能具有更安全的特性。“但是有各种各样的不同方法来尝试改善免疫系统，”她指出。

另一种方法是尝试恢复胸腺的功能，以维持新的T细胞的产生。位于华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心的免疫学家贾罗德·杜达科夫正在研究胸腺细胞的基础生物学，试图弄清楚它们在经历压力性攻击后如何再生自己。“现在都还为时尚早，看不出这种理解将如何转化为临床应用，”他说。但他认为，保持胸腺生成广泛T细胞谱系的能力将是“基础性”的。

其他人正试图通过从多能干细胞生成胸腺组织来进行移植，以对抗衰老。但加州托伦斯Intervene Immune的首席科学官格雷格·法希表示，他看不到有必要等待这些长期前景的实现，因为一种现有药物——合成生长激素——已知可以再生胸腺组织。他正在对健康志愿者进行一系列小型研究，使用生长激素作为化合物鸡尾酒的一部分。早期结果表明，参与者的功能性胸腺组织水平增加，他们的表观遗传时钟——一个衰老的生物标志物——逆转了几年6。法希现在正在扩大试验范围，以查看该药物鸡尾酒是否也能提高更大群体志愿者的身体健康。

回拨时间

尚未进入临床的另一种方法是部分重编程免疫细胞，尝试在已变得衰老的细胞中回拨时间的指针。这涉及到将培养皿中的细胞短暂地暴露于一组已知能在成体细胞中诱导多能状态的转录因子鸡尾酒中。

Sebastiano及其同事已经在人类细胞中展示了这一过程可以纠正随年龄增长而发生的表观遗传变化7。他共同创立了一家初创公司，使用这项技术来尝试解决一种称为CAR T的癌症疗法中的问题，在该疗法中，T细胞在体外被设计成针对并摧毁一个人的癌症。但是T细胞在返回人体之前可能会变得衰老。Sebastiano说，在生成过程中使它们恢复年轻将使生产更快、更稳健。

Florian的方法也旨在产生更健康的免疫细胞——在体内1,2。血液中的HS细胞积累了表观遗传变化，它们的环境随着年龄的增长也在变化。这导致细胞中的蛋白质排列更加对称——一个称为极化的过程——这改变了干细胞分化的平衡，有利于髓系细胞而非淋巴系细胞。Florian的研究使用了为期四天的处理，使用了一种名为CASIN的化合物，该化合物抑制了这一过程的一部分以纠正极化，并帮助小鼠延长了寿命。

当用CASIN处理过的老年小鼠的HS细胞移植到未接受治疗的老年小鼠体内时，团队看到了同样的延长寿命的效果。“这非常小的一步产生了巨大的影响，”Florian说。

Florian接下来希望将她的工作带入临床。作为第一个案例研究，她认为她的药物可能在人们接受癌症化疗后支持免疫系统的再生。

多大年纪？

关于免疫衰老的研究面临着一些基本挑战。其中之一是与所有器官的衰老研究共享的——无法精确测量衰老。

Sebastiano说：“我们不知道在不同的细胞类型中，分子层面上衰老意味着什么的定量、可测量、可预测的方式。”“没有这些基准，很难展示年轻化。”去年，一个学者联盟聚集在一起，开始就衰老生物标志物达成共识——这将是科学家在寻求监管机构批准抗衰老疗法时至关重要的。

另一个挑战是确定是什么让一个免疫细胞独一无二。直到最近，很难证明哪些亚型的免疫细胞生活在何处，以及它们如何随时间变化。

但像单细胞RNA测序这样的技术，它定量测量单个细胞中正在表达的基因，已经加强了分析。例如，去年11月发表的一项对小鼠和人类血液中的免疫细胞进行的大型研究揭示了55个亚群。其中只有十二个随年龄变化8。

随着如此多的研究线索汇聚在一起，科学家们谨慎地希望免疫系统确实将被证明是健康衰老的关键杠杆。Florian说，不要指望很快就有青春不老药——从定义上讲，衰老研究需要很长时间。“但是转化的潜力是如此巨大。”