用疫苗解决老年健康问题的建议【科学转化】

人口老龄化面临的问题很多，其中如何提高老年人的健康水平是比较关键的问题，如何解决这个问题，有人提出用疫苗来解决。当然预防某些病毒和细菌感染是合理的，预防癌症也有可能，但对慢性病的预防，疫苗相对比较差，目前只有通过疫苗解决高血脂的问题，其他高血压高血糖似乎比较困难。

随着人口老龄化，在未来可预见的时期内，这将继续成为全球主要的人口趋势。世界卫生组织(WHO)估计，在接下来的三十年里，65岁及以上的人口数量将增长至21亿，几乎是目前全球65岁及以上人口比例的两倍，而80岁及以上的人数将增加三倍(1)。这一人口现象正在全球范围内的每一个国家中发生，反映了生育率下降、寿命延长以及大量年龄较大的群体逐渐老化的综合影响。医疗保健的进步是这一变化的推动力，这可以被视为社会进步的积极结果。然而，人们也越来越关注那些体弱多病且需要专门医疗护理的人数日益增多，这是一个复杂而重大的挑战，需要通过改善教育、培训和基础设施的政策来解决。重要的是，到2050年，预计有77%的65岁及以上的人将生活在低收入和中等收入国家（目前为69%），在这些国家，有限的社会和财政资源阻碍了公平获取医疗保健的机会。

Vaccination for healthy aging | Science Translational Medicine

因此，为了应对人口老龄化，人口健康成为了一个主要的战略焦点。更好的健康状况不仅意味着更长的寿命，还意味着更多的工作完成、提高生产力和降低医疗保健成本。健康老龄化的目标是在个体和社会层面上减缓健康随年龄增长而下降的过程。其中涉及的努力包括促进和保护健康的行为、政策和技术，特别是低成本的疾病预防策略，相对于通常成本较高的治疗和护理干预措施，这些策略越来越受到青睐。在健康领域内，疫苗开发和接种是健康老龄化的推动力。免疫学的最新突破表明，成人疫苗对促进健康老龄化具有巨大潜力，并且是促进老年人全面健康以及社会和经济福祉的关键工具。这些包括新型佐剂的开发、结合疫苗、信使RNA(mRNA)疫苗、结构工程抗原、用于疫苗开发的多种抗原呈递系统以及单克隆抗体。带状疱疹(2017)、呼吸道合胞病毒(RSV)(2023)、乙型肝炎病毒(HBV)预防肝癌疫苗(1981)、人乳头瘤病毒(HPV)预防宫颈癌疫苗(2006)以及癌症治疗性疫苗(2022)等高效疫苗的开发都是重要的里程碑。

在这里，我们提出了一项战略，以充分利用疫苗接种对健康老龄化的潜在贡献。该战略有三个关键的、有时相互重叠的组成部分：更好地利用现有知识和技术的行动、扩展我们的知识基础并及时开发新疫苗的行动，以及高效广泛地推广现有（例如肺炎球菌和流感）和新疫苗的行动。

针对感染、癌症和慢性疾病改善成人疫苗接种

在公共卫生中，解决为老年人群尤其是最脆弱者提供免疫接种的挑战是一项复杂的任务(2)。随着冠状病毒疾病2019(COVID-19)和RSV疫苗的最近批准以及对癌症疫苗的积极临床数据，保护老年人免受疾病侵害的机会正在增加，尽管在确保这一人群高水平免疫力方面仍存在许多挑战。免疫衰老和免疫低反应性进一步复杂化了这个人群有效疫苗的开发。一种称为“炎症老化”的低度炎症现象也导致了对入侵病原体的不充分免疫反应(3)。

提高疫苗效力、延长保护时间以及理解何时接种加强剂量是制造更好疫苗的机会所在。在流感疫苗中增加免疫原剂量的策略(4)已增强了老年人的免疫反应。此外，选择合适的佐剂可以在老年成人中产生更强大和持久的免疫力，这在流感疫苗和带状疱疹疫苗中都有所见，并且有可能应对老化免疫系统带来的挑战。同样地，最佳的抗原设计和呈现，例如通过纳米颗粒展示或使用缓释配方，也可以改善疫苗诱导的免疫力。然而，与年轻群体相比，成人免疫的一个主要障碍是预先存在的免疫力和随着个体年龄增长B细胞对新疫苗的反应能力下降。此外，观察到抗体选择和成熟过程受损(5)。此外，新幼稚T细胞的产生减少、T细胞受体（TCR）库更加受限以及T细胞激活减弱都与衰老有关。尽管几项研究阐明了成人疫苗反应减弱的免疫学因素，但更好地理解疫苗诱导的免疫力质量，如针对B和T细胞表位、免疫反应强度和反应原性以及反应持续时间是必要的。传统上专注于测量抗体滴度及其功能的临床试验，还应包括用于分析免疫表型、免疫库、人类遗传学、蛋白质组学、代谢组学和系统血清学的额外终点，这些可以通知疫苗开发和技术改进(6)。在儿科免疫计划中早已建立的组合疫苗的做法，代表了成人免疫的一个引人注目的解决方案。组合疫苗不仅简化了免疫时间表，而且确保了脆弱的老年人在一次访问中获得对多种病原体的保护。使用mRNA等针对呼吸道病毒开发组合疫苗的努力正在进行中(7)。此外，探索联合平台的方法，其中一个免疫学组分增强了对较弱免疫原的反应，例如选定的mRNA、重组蛋白、糖复合物和外膜囊泡基疫苗的组合，有望提高老年成人群体疫苗的效力。

除了传染病外，长寿还与慢性健康状况相关，如心血管疾病、2型糖尿病和癌症。新技术已经能够预测新抗原并开发个性化癌症疫苗。最近获得了mRNA新抗原疫苗与单克隆抗体治疗黑色素瘤结合使用有效性的首个临床证据（Moderna-Merck, BioNTech），这加强了癌症疫苗可能性的想法(8)。这些令人兴奋的新数据提出了将相同方法应用于其他癌症类型或其他慢性疾病的可能性。预防性癌症疫苗可以分为四大类：(i) 预防感染导致癌症的疫苗（例如HPV和HBV），(ii) 预防慢性感染进展为癌症的疫苗（例如携带致癌株的HPV），也可能还有(iii) 预防没有已知感染原因或易感性但具有重大疾病负担的癌症的疫苗，如前列腺癌或乳腺癌，以及(iv) 旨在预防已经处于风险中的患者癌症的疫苗。最后一类将包括有癌症遗传倾向的患者（例如hRAS或BRCA2突变）和旨在缓解或三级预防控制肿瘤生长的辅助治疗。对于某些肿瘤，需要与其他疗法一起给予疫苗，例如，与嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法结合使用免疫检查点PD-1阻断剂治疗血液恶性肿瘤，或与mRNA疫苗接种结合使用PD-1阻断剂治疗实体瘤。根据肿瘤类型，可能可以分层判断癌症疫苗是否会有效，优先考虑成功的可能性。优先事项可能包括(i) 显示炎症迹象和淋巴细胞浸润的“热”肿瘤，(ii) 高突变负荷的肿瘤，以及(iii) 没有浸润淋巴细胞或表现出T细胞耗竭的“冷”肿瘤。对于这最后一种情况，可能需要其他平台/模式。尽管将治疗性疫苗应用于癌症的潜力非常令人兴奋，并且已经取得了很大进展，但精确诊断的需求可能会限制这些个性化疫苗的开发。

在人群水平上收集癌症序列数据的努力可能会验证更多疾病靶标用于疫苗干预，并应优先发展能够在多种人类白细胞抗原（HLA）类型中起作用的疫苗。此外，寻找可在多种癌症中成为目标的共同突变，而不是依赖个性化策略，将使更多患者受益。使用疫苗预防多种癌症类型的能力也将由肿瘤生物学决定。需要克服的障碍包括肿瘤微环境、免疫特权、T细胞渗透到受影响部位差的“冷”肿瘤，以及免疫耗竭。免疫刺激（例如，使用检查点抑制剂）是一种可以应用于多种癌症类型的强有力方法，因此代表了现成的癌症疫苗开发的额外工具。鉴于mRNA疫苗具有快速生产、能够驱动混合细胞介导和体液反应以及安全性档案良好等吸引人的特点，人们有理由对mRNA疫苗可用于其他癌症持乐观态度。同样，其他经过验证的平台，如病毒载体，可以快速生产并诱导强大的CD8 T细胞反应，可用于新抗原癌症治疗。然而，考虑到与个性化医疗相关的高成本，低收入和中等收入国家的获取可能会受到限制。通过标准化流程和进一步研发现成的癌症疫苗，大幅降低治疗成本对于全球获取癌症疫苗至关重要。

除了癌症外，还有其他慢性疾病给患者带来负担，其治疗选择对患者来说困难或对普通使用来说太昂贵。即使是部分有效的疫苗来预防或免疫疗法来治疗这类疾病也可能产生重要影响。慢性病疫苗可分为三类。第一组是针对与慢性疾病相关的感染性病原体的疫苗，例如与哮喘相关的RSV，与长期新冠相关的SARS-CoV-2，与多发性硬化症相关的Epstein-Barr病毒（EBV），以及与1型糖尿病相关的柯萨奇病毒。对于这些疫苗，我们需要更好的流行病学表型和互补的科学方法来理解疾病和病原体之间的因果关系，为预防提供机会。第二组是针对最小表位的免疫焦点疫苗，目标是诱导模仿已批准的单克隆抗体疗法的抗体来控制慢性疾病。一个例子是诱导针对PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型）的抗体，这是脂质代谢的调节剂（9）。第三组是针对修饰过的或病原形式的自身抗原的疫苗，这些疫苗可用于治疗自身免疫性疾病，如糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化症（10）。识别病原性抗原和自身抗原也可以扩大单克隆抗体的开发和使用，这可能是疫苗接种的补充（例如，在低反应个体中）。为了使所有这些创新方法广泛可用，必须有临床验证和许可的监管途径。

提高成人疫苗接种的依从性和可及性

安全有效的疫苗已经存在，可以预防许多危及生命的疾病，帮助所有年龄段的人们活得更长、更健康。然而，针对成人群体而言，疫苗犹豫不决是一个重要考虑因素。随着更多疫苗可供更高年龄组使用，免疫接种计划将需要重大调整。由于成人比儿童更容易因许多传染性和非传染性疾病而患病和死亡，逻辑上他们应该接受新疫苗并参与疫苗接种活动。在SARS-CoV-2大流行期间，老年人受到的影响更大，COVID-19疫苗被很大一部分老年人接受，他们的接种率高于年轻人和儿童。然而，许多文化和社会障碍仍然抑制了成人免疫接种率。

关于疫苗接种的风险-效益的人类决策至关重要。人们通常在决策中更重视损失风险（在本例中为疫苗的副作用）而不是获得机会（疫苗的好处）（11）。对成人群体而言，疫苗可能被认为是“安全”的，但不良事件仍可能发生。当亲戚、朋友或熟人发生不良事件时，有效性考虑可能会被忽视。此外，个人可能会质疑接种疫苗的必要性，并承担不良反应的风险以利于他人，他们可能宁愿让其他人承担疫苗接种的风险，而自己则从群体免疫中受益。牙科行业已经有效地利用了预防性护理（12），其根深蒂固的定期预防访问信息可能有助于为成人免疫接种创造更有效的信息传递。同样，一些商业产品具有全球品牌认知度，不受司法管辖区社会文化差异的影响。学习全球广告公司如何促进成人免疫重要性的协调信息传递，可以提高免疫接种率。"黑匣子"调查小组用于确定飞机坠毁的根本原因。因此，飞机制造和航空业已提高了航空旅行的安全性，并向公众表明安全是航空业的首要关切。改进的疫苗安全监测系统将发挥同样的作用。公开疫苗安全监测系统及其运作可能会增加公众对疫苗的信心。通过监测确定的成人亚群体中的有害不良事件的机制基础，以及随后的基因组调查，将为未来疫苗开发提供信息，以防止这些不良事件（13）。重要的是，尽管改进的疫苗监测基础设施非常令人向往，但其缺失不应成为启动国家免疫计划的障碍。

鉴于疫苗监测的重要性，必须调整当前用于监测儿科疫苗的做法。这些包括：（i）将成人疫苗接种计划与其他全球成人健康倡议协调；（ii）实施疫苗监测基础设施，为所有提供者提供疫苗施用数据，包括年龄和风险组信息；以及（iii）创建提醒系统以识别违约者并鼓励免疫接种。监测系统应包括对疫苗安全性和有效性的评估，并内置绩效测量；它需要收集和报告及时、详细且可行的数据。监测系统还应包括评估提供者绩效的数据，并考虑对高免疫接种率的提供者进行补偿。负责监测计划的责任归属应明确阐述。国家数据库中的信息应可用于全国范围的决策，并应包括有关疾病负担的流行病学数据和疾病成本的经济数据。各国的疫苗接种率和疾病负担可能会有所不同，每个司法管辖区都需要根据总体健康优先事项和可用资源定制其疫苗计划。

随着低收入和中等收入国家60岁及以上人口比例的增加，可预防疫苗疾病的负担更重，需要对成人免疫采取积极的方法，以应对不断演变的人口结构。世界卫生组织2030年免疫议程明确认识到这一点，其目标是“减少所有年龄组人群因可预防疫苗疾病而导致的死亡率和发病率”（15）。现有的成人疫苗，包括针对流感、COVID-19和肺炎球菌的疫苗，在低收入和中等收入国家并未得到充分利用。尽管常见的障碍，如薄弱的医疗基础设施，同时挑战着儿童和成人的免疫工作，但在解决成人疫苗接种优先事项方面存在特定的差距。这些差距包括缺乏关于成人可预防疫苗疾病负担和经济影响的数据，缺乏成人免疫计划的政策和适当的传递系统，疫苗供应有限，以及私人市场疫苗成本高昂（14, 16）。COVID-19大流行使得低收入和中等收入国家的成人免疫平台得以进步。一个重要的步骤是加强常规卫生保健工作者疫苗接种，这推动了监管能力、政策、疫苗信心、监测、药物警戒以及整体大流行病准备和响应等更广泛的卫生系统效益。这些成果必须整合到现有的传染性和非传染性疾病项目中，以确保可持续性。Gavi（一个公私合营的疫苗联盟）已扩大了其产品组合，新的疫苗涵盖了婴儿时间表之外的时点，与推动全生命周期疫苗接种相一致。通过在生命周期中增加额外的接触点，扩大免疫计划得到了加强，为未来变革性的疫苗（如结核病、癌症或HIV疫苗）奠定了基础。因为这些接触点对其他健康干预措施也至关重要，它们提供了加强初级卫生保健的机会，并在卫生系统间实现协同效应，目标是实现联合国可持续发展目标，不让任何人掉队。

疫苗对老龄化人群的经济影响

成人疫苗的经济价值仍然被严重低估。传统上，疫苗的价值是以每单位健康增益的成本来衡量的，例如因疾病预防而避免的残疾调整生命年（DALYs）。成人疫苗，如季节性流感、RSV、带状疱疹和肺炎球菌疾病的疫苗，已被报告在健康益处方面具有成本效益（17-20）。通过挽救生命和减少疾病，疫苗还可以帮助成年人避免巨额医疗费用（例如，医院账单）并保持健康和经济生产力。最近的一项研究估计，对美国50岁及以上成年人进行百日咳、流感、带状疱疹和肺炎球菌疾病的疫苗接种，可以在2030年前节省490亿至620亿美元的社会成本，包括医疗费用和经济损失的生产力（21）。老年人通过市场活动（例如，有报酬的就业）和非市场活动（如照顾孙辈或在社区志愿服务）为全球经济做出了实质性贡献，但传统上并未纳入国家收入核算（例如，国内生产总值计算）。例如，在美国，一位60岁的成年人估计在其剩余寿命中分别为市场和非市场活动贡献343,000美元和338,000美元，加起来占其总生命周期经济生产力的46%（22）。重要的是，不同年龄组的疫苗生产力和益处需要考虑地区差异，特别是在高收入和低收入国家之间。总体而言，对老年成人疫苗的经济评估应考虑潜在的巨大生产力益处。大规模的老年成人疫苗接种可能会通过减少医疗支付者成本带来额外的总体经济收益，进而降低保险费用（私人支付者）或税收（社会医疗保健）。老年成人疫苗接种还为那些可能无法获得某些疫苗的老年人提供二级保护。此外，我们预见到全球健康益处，如减少抗生素使用，可以减缓抗微生物耐药性的进程。最后，正如COVID-19疫苗向我们展示的那样，老年成人疫苗在潜在的大流行情景中避免全球经济危机的价值将无疑是巨大的。相比之下，也应该注意到，成人疫苗赋予的更长寿命的经济价值可能会部分被未来老龄化相关疾病和紊乱的更高负担所抵消，这些疾病和紊乱本身也有经济成本。

结论

疫苗接种的全社会价值远远超出了它们直接健康增益的内在价值和相关的医疗保健成本节省。重要的是，几项倡议认识到了疫苗作为促进健康老龄化的价值。特别是，联合国的健康老龄化十年（2021-2030），这是一个与联合国可持续发展目标相一致的全球合作项目，旨在改善老年人的生活，将生命周期内的疫苗接种作为医疗保健获取的一个不可或缺的部分（23）。尽管疫苗接种的好处得到了认可，但许多挑战仍然存在（表1）。

为了更好地利用现有的疫苗科学，我们需要加强成人疫苗接种计划，并重新思考它们的设计和实施，更加重视联合疫苗，遵守最佳免疫时间表，以及改善贫困和偏远社区的可及性。此外，我们需要探究整个生命周期中疫苗犹豫的潜在决定因素，并实施信息宣传活动和政策以克服与疫苗安全性和有效性相关的错误信息。我们还必须探讨成人疫苗覆盖率跨国差异的性质和驱动因素，包括替代疫苗传递机制的作用。

公平获得疫苗也是另一个需要考虑的障碍。许多因素限制了低收入和中等收入国家的疫苗研发和低成本生产，包括建立复杂制造过程的高成本和所需时间、多样化的监管要求、引进技术的成本以及有限的本地能力和经验（24）。几项倡议正在推动公平的疫苗获取和创新技术的转移。Gavi已经启动了非洲疫苗制造加速器（AVMA）融资机制，以支持该大陆可持续的疫苗制造（25）。流行病防备创新联盟（CEPI）正在推动合作伙伴关系，以促进印度尼西亚快速mRNA疫苗的制造（26）。在世界卫生组织的支持下，COVAX（一个全球性的公平获取COVID-19疫苗的倡议）在南非创建了一个mRNA疫苗技术转移中心（27）。Moderna和BioNTech分别在肯尼亚（28）和卢旺达（29）建立了制造场所。遵守世界卫生组织的预审要求可以进入疫苗分销渠道，如联合国儿童基金会（UNICEF）供应部门，该部门为儿科用途采购了数百万剂疫苗。为了进一步实施成人接种疫苗，我们设想改善这些机制可能会降低获取障碍，并促进对当地疫苗制造和分销的投资。

为了激发疫苗科学、技术和实施方面的进一步进步，我们需要进行关于免疫衰老机制的基础研究。这项研究可以为开发最佳的疫苗接种时间表、剂量和加强方案提供信息。我们需要更多的生理和实证调查，以区分生理年龄和免疫年龄之间的区别，从而更好地理解老年人因其共病状况和免疫系统的自然减弱而易感疾病的情况。此外，我们需要扩展我们对疫苗和免疫疗法在预防或治疗癌症和其他慢性疾病中作用的了解。

要实现成人疫苗的全部潜在益处，将需要对这个年龄组的疫苗开发、实施和安全监测重新承诺。适当的疫苗投资需要一个长远的视角，在这个视角中，今天的资金用于支持长期的未来利益流，这使得政府的评估和接受变得具有挑战性。COVID-19大流行给我们上了一堂有力的课，关于疫苗接种的高社会和经济价值。我们需要借鉴这一经验，以实现这里提出的愿景。总之，我们预见到成人疫苗开发的黄金时代即将到来，这将显著改善老年人的健康以及社会和经济福祉。