我与吴瑞奖

题记- -去年便收到吴老师的邀请希望吴瑞奖学金获得者能谈谈感想，当时我初到美国，杂事及科研压力繁多，所以未能成文。最近看见马丽师姐的博文中提及的美国特有的鸡毛蒜皮琐事时深有同感，才想起已经很久没有坐下来写写非学术的东西。于是整理整理了与吴瑞奖的因缘，才发现它贯穿着我每个不同的学术阶段。

与吴瑞先生及CUSBEA项目初识

      其实我初入大学时便听说了CUSBEA项目。当时林圣彩老师刚刚上任厦门大学生命科学学院的院长，在与我们新生会谈时提起他的过往。我至今都记得他提到他曾受CUSBEA项目资助时的自豪。不过我当时也只知道那是个中美学术交流的项目，却不曾想它的影响之深远，更不会想到我也能有幸与它结缘。大四那年，我在中科院生物物理所王志珍老师实验室进行毕业设计，也是在那一年，王老师让实验室的人去参加了当时在清华举行的全球华人生物学家大会，在那儿，我第一次见到了吴瑞老先生。印象里，他是位瘦瘦高高的慈祥老先生，安静的坐在观众席的前排，专注地听着每一个讲座，没有一丝的疲倦和懈怠。后来我了解到，全球华人生物学家大会便由吴瑞老先生创办，最初叫吴瑞协会，后来由于该协会在华人生物学家中的影响越来越广泛，故更名为全球华人生物学家大会。而真正让我了解吴瑞先生及CUSBEA项目的是昌增益老师的一篇文章‘TheCUSBEA program: Twenty years after’。这篇文章详述了CUSBEA项目的始末，而最后一份从CUSBEA项目中走出来的英才名单，彰显着这个项目的卓识远见及深远意义。我时常想，是什么样的因素成就了这样一个惠及后人甚至造福国家的项目。首先，那是一个特殊的年代，77年高考恢复，79年中美建交，那时中国远远落后于西方发达国家，尤其在科学与技术方面，无论国家还是个人都迫切的需要渠道能接触和学习先进的知识。其次，该项目的发起人吴瑞先生在生物学界已具备卓著的地位（他在1968年首次建立了DNA测序法），使得他有能力为当时几乎对现代生物学一无所知的青年们打开一扇扇通往美国最高学府的大门。而最重要的是，吴瑞先生有着一颗关怀祖国，愿意提携国内青年的心。试想，他大可在美国潜心学术，偏安一隅。但是为了CUSBEA项目，他向美国近百所一流大学介绍中国的改革开放并说服它们接受来自中国的学生。他还邀请了国际顶级的生物学家来对CUSBEA学生进行面试。在CUSBEA项目于89年结束后，吴瑞先生仍不断持续的为CUSBEA学生提供帮助。他这些付出及贡献所来源的赤子之心，又是CUSBEA另一份宝贵的财富。

与吴瑞奖结缘

      吴瑞先生于08年匆匆离去。为了纪念吴瑞先生，CUSBEA成员及他们的学术朋友们创办了吴瑞奖。我第一次听到这个奖是我实验室的一位师兄递交了这个奖项的申请。但很遗憾，他未能被选上。回来他和我们分享了他认为被落选的原因之一是，一位面试官问他对未来课题的看法，当时他没多想，说细胞内有那么多蛋白的结构还没被解析，可以一个一个解嘛，然后面试官都笑了。他回想起来这个答案欠缺了对真正科学问题的深刻认识和进一步展望，而这一点对未来成为独立研究者是至关重要的，或许也是吴瑞奖面试官很看重的一点。当然这位师兄在博后阶段的工作极其出色，在不到4年时间内就有三篇一作的顶级杂志文章，是我学习的榜样，这是后话了。

       受到师兄和我的博导王志珍老师的鼓励，我在博士快毕业时也递上了申请。我研究的方向是蛋白质折叠，其实说起来这个方向与吴瑞先生的父亲吴宪先生颇有渊源。吴宪是中国生物化学和营养学研究的先驱，他在很多领域都有建树。而与我研究领域相关的是他在1931年首次提出了一个合理的蛋白质变性理论，得到了世界同行的验证和认可。当然他研究的是一个具有活力的蛋白如何丧失活力变成线性，而我研究的是新生肽链如何折叠成一个具有活力的蛋白。我的研究对象是一个帮助新生肽链折叠的蛋白——蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase, PDI）。这是个年代‘久远’的蛋白了，它的发现者Christian Anfinsen 因提出‘蛋白质一级序列决定其高级结构’而获得了1972年的诺贝尔化学奖。尽管它已经被发现及研究了半个世纪，但在我的眼里依旧是个迷。它能将底物折叠过程中错误的二硫键打开并帮助其形成正确的二硫键，在这个过程中既有共价键参与的氧化还原反应，又有非共价键参与的解折叠与重折叠问题。因为意识到这个过程解折叠与重折叠的重要性，我的导师王志珍老师与邹承鲁先生与1993年首次提出了PDI即是酶又是分子伴侣的假说，并在后续的文章中提供了实验数据的支持，而这个概念后来也得到世界上其他实验室的验证和认可。但是PDI如何帮助底物折叠的分子机制依旧不清楚。我们认为PDI本身柔性及构象变化在这个过程中起着重要的作用，在我进入王老师的实验室后，决定从这方面着手展开我的博士研究。我的首篇文章鉴定了人源PDI的柔性区域，并表明这种柔性的构象对人源PDI的活力是重要的，接下来一篇文章阐明了这个领域一直以来的一个争论，证明了人源PDI的分子伴侣活力确实受其氧化还原状态的调控，并且我们提出一个新的模型，认为人源PDI的氧化激活了其分子伴侣活力，并提供了结构上的证据支持。在这篇文章之后，随着我们对人源PDI构象变化的了解逐步深入，我们又获得了人源PDI几乎全长并且处于不同氧化还原状态的蛋白晶体并解析了它们的结构，这是50年来第一次人源PDI的结构得到解析，虽然酵母PDI的结构在06年被报道，但人源PDI与酵母PDI有很大的不同，并且我们首次获得了PDI在不同氧化还原状态下的结构，对于了解PDI的机理又前进了一步。5年博士时间很快就过去了，虽然有些成果，但我依然离心中的谜底还有非常遥远的距离。记得看邹承鲁先生文集时他提到，有很多学者在学术生涯中经历了很多课题，却在最后又回到了原点，重拾最初的课题来研究。我在想，以后如果我有幸能有自己的实验室，也会重新捡起这个谜团，一步步抽丝剥茧地看清楚PDI是如何完成这个复杂而精密的过程，以了解生物体进行蛋白质折叠质量控制的机制。

      吴瑞奖的筛选分为书面材料的初筛和第二轮的面试。我有幸进入了第二轮的面试。其实对于面试我并没有做太多的准备，或者说王老师一直以来对我们的训练让我已经有很多准备。在我们的组会上，王老师经常强调提问的重要性，让我们不懂就问，所以我们的组会上经常有激烈的讨论。同时，王老师也常常鼓励我们参加会议，并给我们机会在会议上展示自己的工作，锻炼我们描述科学问题的能力。她还让我在博士期间独自赴意大利去参加著名的Gordon Research Conference，在那次会议上，我有机会向同领域的专家们学习，也遇到和回答了他们各种各样的尖锐问题。所以我对面试官的问题不会有过多的担心，而且我记得当时面试官们也营造了很轻松的气氛，使得整个面试过程就像个小型的学术讨论会，轻松而愉快。在面试的最后，老师们还关心我联系博士后的情况，热心地提供建议和帮助。后来得知自己获奖了，非常兴奋，而最需要感谢的便是我的导师王老师，正是她对我的训练和指导，让我得到了吴瑞奖评审的认可，可以有机会进入这个大家庭。

来自吴瑞奖大家庭的激励

      吴瑞奖的意义自然不是3000美金的奖金，而是一群志同道合的朋友和前辈。他们的帮助在我的博后期间尤显珍贵。我的博后申请非常顺利，当时因为我的妻子所在的实验室与在San Diego的Scripps研究所有些联系，为了我们能在同一个城市工作，我当时把San Diego作为博后申请的首选，而且那儿除了Scirpps研究所外，还有Salk研究所，Sanford-burnham研究所以及UCSD，算是生物研究的一个集聚地。同时那儿也是一个新概念‘Proteostasis’的起源地之一（由Scripps的William E. Balch, Jeffery W. Kelly, 当时在Salk后来搬去Berkeley的AndrewDillin以及Northwestern University 的Richard I. Morimoto在2008年提出）。我当时将简历投出去，很快得到了William的回复，当天我便让导师及合作者将推荐信发过去，他很惊讶我的推荐信来的如此快，并让我写两段话描述想在将来的实验室从事的课题，我将我的想法大致描述了一下，他便立即把offer给了我，而我也没有犹豫，收到的时候便签了字返回给他。整个过程就两三天，当时的我并不曾想到会有怎样的风雨在等着我。

     于是我便揣着吴瑞奖的奖金来到了美国。尽管这个实验室所用的技术我以前都没做过，但在师兄师姐的帮助下，我很快融入了实验室，也很喜欢所从事的课题。我研究是一个蛋白质错误折叠疾病，叫抗胰蛋白酶缺乏症（以及其并发症慢性阻塞性肺病）。我们希望能通过高通量筛选siRNA, microRNA, 及小分子库找到能调控蛋白质稳态网络的药物靶点及小分子药物来治疗该疾病。正当我开始熟悉这个实验室时，却没想到它渐渐陷入了困境，或者说是美国的生物科研陷入了困境，而我们实验室没有强大到能俯视这个困境。我刚来实验室时一共有20多人，这在美国已经算很大的实验室，但在我来之后，由于经费紧缺，实验室陆陆续续裁人，到现在只剩6人左右。导师的很多课题都在我来的那年截止，而新课题却多个被拒。Scripps研究所有很多实验室由于经费问题都关门了，甚至有一整栋实验楼都关闭了。就像导师和我说的，我们现在的目标是存活下来。所以我也积极地申请Fellowship。在申请的过程中，吴瑞基金会的孙晓红老师给了我一些建议，我的导师也积极地帮我修改，很幸运，在去年年末的时候拿到了Alpha-1 Foundation维持两年的资助。我的导师非常高兴，还为我专门搞了个庆祝聚餐。在实验室呆了10多年的一个Stuff Scientist和我说，实验室还从来没有因为一个博后拿到Fellowship聚餐的，我是第一个。不过奋斗还在继续，希望能早日做出好成果来不辜负那么多人的鼓励。

    在这来美的一年半时间里，得到了很多吴瑞奖大家庭伙伴们的帮助，记得我刚来想买车的时候，打电话给马丽师姐，她和我讲了很多很多买车及学车需要注意的事项。还有田烨师姐，虽然我来美之后她随Andrew Dillin的实验室搬去了Berkeley，在我刚来时也给了我很多提示和建议。而最有意思的是，我虽然知道和我同届拿奖的李中伟在Salk，但是一直忙也没联系他，居然在一次打球的时候碰上他，现在我们每周六早晨都去打打球，聚一聚，聊聊生活和实验。因为学术领域不同，他的建议对我非常有用。大家都了解做学术其实是很苦很累的，而在这条路上，有伴同行，有伴鼓舞显得弥足珍贵。吴瑞奖这个大家庭的凝聚力正是我们坚强的后盾，让我们在困难的时候拥有勇气去挑战，去创造。或许CUSBEA学员20年前也有相同的感受，这种力量随着吴瑞奖传承了下来，我也希望这种力量能继续激励我们和后来人在未来做出原始创新并且意义重大的成果。

我与妻子在Las Vegas

我与李中伟在球场