92. 成瘾的生物学基础是什么?

    What is the biological basis of addiction？

题记：上瘾会破坏大脑的奖赏回路。但人的性格特征，如冲动人格和寻求刺激的特征，也会在成瘾这种复杂行为中发挥一定的作用。

地球上生活着80多亿的人口，每个人都在自己的生活环境中做着自己的事情，每天忙忙碌碌直到离开这个世界为止。总览每个人的一生，简单地来讲大家都在做“追求快乐和回避痛苦”的事情，无论快乐和痛苦的来源是什么，它都左右了所有人一生的行为轨迹。而人类通过感受快乐和痛苦而体会命运束缚的生物学基础就来源于人大脑中的奖赏回路。

图1 成瘾性物质引起奖赏效应的通路：脑腹侧背盖区VTA—伏隔核NAc—额叶皮层PFC

你饿了，瞌睡了，这些感觉都会通过奖赏回路控制你吃饭和睡觉的行为，而饥饿和瞌睡的痛苦感会通过吃饭和睡觉的愉悦感获得强化，这种奖赏反馈机制带给人行为约束，其生理意义就是让生命保持正常和健康的状态，说白了就是避免让生命体死亡，维持个体生命的延续。健康的人类大脑会通过正常水平的奖赏回路促进健康行为的保持，比如饮食、与所爱的人建立联系、锻炼直至工作、学习等等行为。然而除此以外，人类却还存在另一种行为，它对生命体而言并不是健康或正常的需要，但却可以通过奖赏回路(见图1所示(Adv. Exp. Med. Biol. 1344:57-69, 2021))控制人的行为，这就是：成瘾行为。

成瘾就是人失去对自己行为的正常控制。成瘾大体包括两类：生理性成瘾和心理性成瘾。生理性成瘾就是某种物质改变了使用者正常的生理机能，让使用者产生身体依赖，如毒品、酒精、烟草或其他物质，最典型的代表莫过于海洛因毒品，这是一种生理成瘾性极强的物质。这种物质会让成瘾者产生生理性渴望并不顾一切代价寻求成瘾的物质，它能让成瘾者不顾破坏道德和法律、伤害家人和朋友以及失去家庭或工作的风险。而心理性成瘾是对某种物品、宠物甚至抽象的事物产生心理上的过度或病态依赖，比如对手机、互联网、游戏以及机器人甚至单纯某种行为(如偷窥、赌博等)过渡沉迷或迷恋。心理性成瘾是一种较轻的精神疾病，虽然引起心理成瘾的事物没有得到满足时，患者也会出现焦虑、不安、敏感、暴躁、痛苦等不舒服的感觉以致产生某些不理智行为，但这种疾病比生理性成瘾更容易得到治疗，而大多数人也不认为这是一种疾病。生理成瘾必然是心理成瘾，它可以通过行为治疗转为心理性依赖，这同时也是生理性成瘾容易复发的原因。

图2 成瘾物质对的大脑神经网络的改变

然而，无论什么成瘾，成瘾者做出如此具有破坏性或变态的疯狂行为背后的机制是什么？成瘾背后的生物学的机制是由基因决定，还是通过后天大脑的奖赏回路的改变发挥作用？

首先，对于精神类疾病，肯定有基因方面的原因(有明显的遗传证据)，这其实很好理解，比如成瘾的个性化特征暗示成瘾具有基因原因，比如酒精成瘾者一定喜欢酒，他身体中肯定存在能对酒精产生有效反应或分解的激素或酶的基因，不然喝酒只能感受痛苦的人是不会上瘾的。但基因研究的结论一定和其他精神类疾病一样：复杂而无用(由多种基因联合造成，和表观基因有关，又不是充分原因，还和不同环境中个体的发展过程有关等等，成瘾的基因研究可参考文献：Nat. Rev. Neurosci. 24:40-57, 2023)。所以现在大家都倾向于赞同一种简单的神经生物学理论：成瘾是大脑神经奖赏回路发生生物学变化所导致的行为结果。

图3 导致成瘾行为的原因

其次，成瘾行为一定是通过影响大脑的中枢神经系统而达成的，它是一种极度个性化的精神类疾病，成瘾对应一种长期而复杂的脑部变化。正常人的精神活动如知觉、思维、情感、意志、行为等都是通过中枢神经系统完成的，然而长期使用某类物质会导致中枢神经系统功能与结构的改变，让大脑重新建立一种奖赏回路的反馈机制，从而造成上瘾行为。目前的治疗成瘾只能通过行为控制来校正大脑的变化，目前还没有药物能治疗成瘾行为，比如可卡因或甲基苯丙胺等兴奋剂成瘾根本就是无药可救，药物只能做为行为控制疗法的辅助来达到戒瘾的目的。所以简单来说，成瘾就是大脑神经中枢的奖赏回路在外部的刺激下发生了生理改变，让使用者产生了某种行为习惯，随着成瘾发展对奖赏回路的生理性加强，使用者逐渐产生严重的身体和精神依赖，失去对这种行为的控制。尽管心理成瘾没有生理成瘾那么严重，毒瘾发作也会让患者非常难受，脑海也会反复出现冲动的念头，整个人会有抓心挠肝般的不舒服，但心理成瘾行为控制的戒断反应没有生理成瘾那么强烈。

所以大脑随成瘾物质的改变显然是基于大脑的可塑性。研究发现青少年更容易成瘾，就是因为青少年的大脑尚未发育完全，大脑可塑性比成人更高，尤其是帮助控制冲动和评估风险的额叶区域，所以青少年大脑中奖赏回路的改变会更为快速和强烈，使得他们对吸毒和酗酒等物质更容易成瘾。那成瘾物质是如何作用在大脑产生奖赏回路，发生了怎样的改变，如何建立成瘾行为的？

图4 大脑的成瘾过程

成瘾物质必然是一种神经兴奋剂，它会导致神经递质如多巴胺大量涌入大脑和身体(见附注[1])。目前所有已知的成瘾性药物都是通过引起多巴胺释放的急剧增加来激活大脑中的奖励区域，上瘾的物质或行为现在被视为一种奖励。成瘾物质作用于大脑的奖赏回路，激活回路对刺激产生愉悦感，从而改变人的预期行为，不断去寻求生理记忆的刺激。成瘾分为三个反复出现的阶段：狂欢和陶醉、戒断和消极情绪、专注和渴望，每个阶段的形成都与特定神经生物回路的激活以及相应行为特征相关。图4显示了成瘾行为的建立过程。

图5 大脑中神经递质多巴胺的奖赏回路

大脑正常时会释放出健康水平的多巴胺(一次正常的愉悦体验会释放约10mg多巴胺)，用以维持正常活动产生一种标准的愉悦感。第一步：引入成瘾物质或行为。大量的多巴胺(约20mg的多巴胺以及其他递质)被迅速释放到伏隔核(VTA,大脑的快乐中心)。与此同时，海马体构建愉快经历的记忆，杏仁核开始对与强烈愉悦感相关的外部刺激形成条件反射，使人能够再次寻找这种经历。第二步：大脑为恢复内平衡(homoeostasis)，通过抑制多巴胺的产生或关闭多巴胺受体来适应多巴胺的涌入。随着成瘾行为的反复刺激，原来成瘾物剂量已不再能产生足够的多巴胺而使人感到愉悦，海马体和杏仁核继续调整形成更强烈的记忆和对外部成瘾刺激的条件反应。成瘾物刺激产生的多巴胺让中脑皮质边缘系统变得失调，特别是边缘或腹侧纹状体，成瘾物质能够通过增加纹状体中的多巴胺来“劫持”奖励系统，其所产生的情感是强大的和不可抗拒的。例如，可卡因和安非他命等兴奋剂通过阻断突触前多巴胺转运体(DAT)直接增加细胞外多巴胺，成瘾物还可以增加突触囊泡的释放率；鸦片、酒精、大麻和尼古丁等药物通过抑制GABA中间神经元间接增加细胞外多巴胺，从而增加VTA多巴胺放电。第三步:一段时间后，大脑回路结构发生变化，大脑必须依赖成瘾物质或行为来维持内平衡。海马体和杏仁核完成构建一种新的对外部刺激的条件反应，刺激停止大脑无法恢复正常多巴胺水平则出现戒断症状，产生生理性依赖。随着时间的推移，大脑中调节多巴胺的部分会取代大脑额叶皮层中负责决策和信息收集的部分，这个过程最终会扰乱前额皮质的思维，导致行为失去控制。

图6 成瘾行为的循环过程

上面所讲述的成瘾神经生物学的理解和证据都是建立在实验技术的发展上，现在利用功能神经成像技术可以直接研究大脑机制和行为之间的关系(例如图7)。最常用的有正电子发射断层扫描(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)技术，主要应用于生物化学、神经基质网络与人类行为关系的研究。PET通过测量目标化合物上所标记的放射性元素所发出的的伽马射线来跟踪元素的发展，例如用来标记和研究与炎症过程或葡萄糖代谢有关的神经递质受体或蛋白质，PET是唯一一种能直接评估多巴胺等神经递质的成像方式；PET研究发现除了多巴胺奖励系统，其他系统，如内源性内啡肽系统在奖励中也起着重要作用。PET成像显示，酒精或兴奋剂带来的愉悦感与内源性内啡肽水平的增加和阿片类受体的刺激有关；而fMRI可以通过血氧水平依赖(BOLD)信号来测量大脑活动，它提供了一种从静息状态到神经认知任务反应时大脑活动变化的间接测量和分析手段。最近发展的基于核磁共振成像的磁共振波谱(MRS)和扩散张量成像(DTI)技术也被应用于成瘾研究。MRS则能够表征细胞内物质的成分，如n-乙酰天冬氨酸或胆碱，以及γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸代谢等，用以识别物质依赖的神经“生物标志物”，有助于阐明物质类和非物质成瘾对奖赏回路神经关联及递质的改变；而DTI能揭示大脑中白质束的功能。

图7 功能神经成像图：显示大脑区域脑细胞的活跃程度(红高蓝低)

当然以上的实验技术的进步，能够进一步从分子层次研究清楚成瘾物质对分子和细胞的作用，从细胞响应和行为效应之间的联系中发现物质依赖的神经生物学基础，可以为理解和治愈成瘾这种精神类疾病发挥更大的作用。

附注[1]：瑞典药理学家和神经科学家阿尔维德·卡尔森(Arvid Carlsson)因对多巴胺的研究而获得2000年诺贝尔奖，该研究显示了多巴胺对大脑功能的重要性。他帮助证明了神经递质与运动系统密切相关。当大脑不能产生足够的多巴胺时，就会导致帕金森病。帕金森病的主要治疗方法是一种叫做左旋多巴的药物，它能刺激多巴胺的产生。