91. 我们能在多大程度上延缓老年痴呆症? To what extent can we stave off Alzheimer’s?

题记：将这种晚发性疾病延缓5到10年的时间将改善数百万老年人的生活质量。研究人员正在确定激素、抗氧化剂治疗、精神心理、体育锻炼等因素是否会对改善老年痴呆症状有所帮助。

图1 阿尔兹海默症是脑神经退化的记忆力丧失

随着年龄的增长，大脑中枢神经系统会出现非正常退行性病变，俗称老年痴呆症。老年痴呆由于其发病的原因和症状不同可分为各种类型，比较著名的如阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseasem, AD)和帕金森病痴呆等。AD是一种最常见的老年痴呆类型(60岁以前为早发性AD以后为后发性AD)，约占老年痴呆症患者(全世界约5500万)病例数的60-70%，主要的症状是大脑认知和行为障碍。随着年龄的增长，AD患病的风险随年龄每增加6.1岁会提高1倍，人在85岁以后，患AD的概率可高达1/5到1/3。

图2 正常和AD大脑的结构和细胞水平的蛋白堆积

AD作为一种常见的老年痴呆症，最大特征就是记忆力丧失(主要是经验和知识型记忆丧失，帕金森症则是行为能力记忆的丧失)，早期AD症状包括频繁的短期记忆障碍，位置感缺失(开车或走路会迷路)，完成日常任务需要更长的时间，处理金钱和支付账单困难，随着病情发展后期会丧失行为自主性，情绪和性格会发生重大改变(出现精分或自闭的某些症状)。这些症状的生理对应是：大脑结构发了不可逆改变(见图2所示)，这来源于细胞水平上两种主要蛋白质的积累(见图3所示)：β淀粉样蛋白(存在于神经元之间帮助神经元发育、交流、协调等作用)和缠结τ蛋白(存在于神经元内部支持营养物质和其他分子在细胞内的运输)。过多不溶性β淀粉样蛋白的细丝会积聚形成细胞外斑块、细胞内过度磷酸化的异常τ蛋白会形成线状结构进而导致神经原纤维缠结(τ蛋白缠结始于连接大脑和脊髓的脑干区域，逐渐向上扩散到大脑中对记忆至关重要的区域，如海马体)以及由此引发的神经元炎症等。这些蛋白的积聚不能通过细胞正常清除“垃圾”的方式有效清理，会引发大脑正常组织发生萎缩，即淀粉样斑块堆积和神经纤维束缠结会让脑细胞逐渐坏死，严重的脑萎缩最终会夺走人的生命。

图3 大脑神经元细胞外淀粉样β蛋白(白色)和细胞内τ蛋白(橙色)积聚示意图

阿尔茨海默症的发病机制目前不完全清楚，基因层面的表观遗传学因素(Epigenetic factors)在AD发病机制中的作用主要集中在DNA甲基化、染色质重构、组蛋白修饰和非编码RNA调控等方面(见图4所示)，越来越多的研究似乎表明表观遗传机制在后发性AD的发展中起着重要作用(Front. Genet. 9:579, 2018)。对早发性AD基因的研究发现存在三个决定性的基因(由APP、PSEN1或PSEN2基因的变异引起)与淀粉样蛋白的产生有关，这三个基因中任何一个发生变异，大脑中都会产生淀粉样蛋白肽的有毒蛋白质片段，这种肽链会在大脑中聚集，形成淀粉样团块，这也是AD患者大脑结构的主要特征。除了淀粉样蛋白，缠结τ蛋白也与AD密切相关，其来源于MAPT基因常染色体显性突变(Laboratory Investigation, 99:912–928, 2019)。正因为1906年阿尔茨海默博士注意到患者脑组织出现许多异常淀粉样斑块和缠结的神经纤维束，才将这种病命名为阿尔兹海默病。除此以外AD患者脑组织的另一个特征是大脑神经元之间连接的萎缩或丧失以及大脑信息激素水平的异常，如AD患者大脑乙酰胆碱水平降低、受AD损伤的脑细胞会释放高水平谷氨酸(导致细胞毒性和额外细胞损伤，最终造成细胞死亡），从而影响语言、思维、行为、情绪等。导致AD的其他因素(没有基因突变也可能致病的因素)还包括大脑炎症、创伤性脑损伤史(如中风)、脑血管疾病(如慢性高血压)、II型糖尿病(与大脑糖代谢障碍有关)和生活方式(如昼夜节律紊乱)等等。

图4 阿尔茨海默病的不同表观遗传学因素

大脑有1000亿个神经元细胞，每个细胞都与许多其他的神经元细胞连接，形成脑的神经通讯网络。神经元通过连接形成细胞群(工厂)，不同的“工厂”承担不同的任务，有些负责思考、学习和记忆，有些负责感觉器官的信息搜集、整理。为了完成大脑的系统工作，每个脑细胞必须互相配合相互协调，它们接收物质、氧气和信号，依此生产能源和激素等物质，处理和存储信息，处理废物等等，以保持大脑的正常运转。科学家认为，AD引起的不正常蛋白质堆积和其他异常会阻碍细胞的正常运转(见图5所示)，虽然具体不清楚造成功能损伤(比如有研究表明AD脑细胞无法有效地利用葡萄糖或血糖来产生能量，造成脑细胞处于“饥饿”状态，活力下降，无法进行自我修复和生长)的具体原因，但细胞的故障会导致整个区域出现问题。随着损伤的加剧和扩散，细胞会逐渐失去活力和功能，直至最终死亡，引发大脑不可逆的变化。

图5 细胞内τ蛋白堆积成的细丝微管(橙色)阻碍了神经元内部物质的正常输运

因此和其他精神类疾病一样，AD目前没有治愈方法，药物治疗效果较差，只能改善或减缓症状的发展(大多数药物对AD早期或中期患者效果较好)，例如通过清除大脑中不同形式的淀粉样蛋白、提高大脑中乙酰胆碱水平或抑制谷氨酸的药物来治疗，但无法逆转大脑功能的持续丧失，在AD晚期，严重的脑功能丧失会导致脱水、营养不良或感染，这些并发症最终都会让病人死亡。

虽然遗传和年龄会不断增加患AD的风险，但我们依然可以通过某种方式来预防或减缓AD带来的大脑衰退。有确切证据表明健康的生活习惯有助于预防老年痴呆症：(1) 锻炼：预防发展，建议每周进行三到四天，每次30分钟的中等强度有氧运动。(2) 饮食：阻止发展，富含维生素和醇类物质的食物，包括新鲜蔬菜和水果，全谷物，橄榄油，坚果，豆类，鱼，适量的家禽、蛋和奶制品，适量的红酒，少量的红肉等。(3) 睡眠：预防发生，每晚睡7到8个小时，这个根据科学问题(84)睡眠的目的，与睡眠能够清除大脑中更多的垃圾和细胞修复有关。另外的一些生活方式也能够改善AD，但却没有确切的研究结论：(1) 学习新事物: 认知刺激活动能加强神经元活动，预防AD发展；(2) 社会联系：与改善脑部活动有关，但不确定；(3) 饮酒：主要指葡萄酒，与改善人体代谢、心理、营养、睡眠等都有联系，但存在矛盾的研究结果(例如J. Neuroinflammation 15, 141, 2018认为酒精可能会阻碍大脑中淀粉样蛋白的清除)。