90. 什么导致自闭症？What causes autism?

题记：这种复杂的精神类疾病很可能牵涉多个基因和多种未知的环境因素。发现早期诊断自闭症的生物标志物将有助于改善现有的治疗方案，但彻底治愈自闭症(autism)仍然是一个遥远的希望。

介绍自闭症的困难在于这类精神类疾病和精神分裂症一样，根本没有确切的研究结果，也就是把第89个科学问题中的精神分裂换成自闭症就能得到一个关于自闭症问题的科普介绍，这无疑让人感到索然寡味。自闭症最独特的特征到底在哪里？下面我们尽量避开第89个问题的写作逻辑和内容顺序，来介绍这种比较常见的精神类疾病。

自闭症正式的医学诊断名称是自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder，ASD)。自闭症最为显著的特征是大脑发育障碍所导致的社交能力丧失。虽然这个定义非常简单，但是“什么导致了大脑负责社交能力的哪个区域发生了怎样的发育障碍”并不清楚。当然大脑的非正常发育根本来源于基因，但也能够来源于后天的刺激、营养或感染等因素，到底是什么基因导致管理人类社交能力的大脑区域发生问题，而且究竟发生了什么问题，有没有早期的某种生物学标志物可以用来诊断，可不可以通过后天干预或治疗来修正这个问题？

图1 正常大脑和自闭症大脑中奖励性神经回路纤维束的密度对比

目前自闭症的研究结果是：自闭症的发生由多种基因导致(有数十个高关联基因和数百个低关联基因)，但并不明确是哪些基因主导并如何导致。虽然自闭症的遗传特征非常明显，但无法确切定位是什么基因通过何种过程导致自闭症。另一方面，是哪个大脑区域的怎样的发育不正常导致了患者社交能力的丧失，比如语言交流能力、表情互动反应能力、交流过程的注意力或回应能力等等，而且不同程度的自闭症患者这些社交能力的丧失程度也千差万别。虽然自闭症的发展过程非常复杂，但总体上自闭症的核心症状就是自闭，即不同程度地沉浸在自己的世界里而似乎与外界隔离。根据斯坦福大学的一项研究发现(Brain 141:2795, 2018)，儿童社交能力的丧失可能对应于大脑中奖励回路的发育缺陷，他们利用核磁共振扫描大脑显示，患有自闭症的孩子大脑存在某种神经通路的缺陷，而这条神经反馈通路通常会让正常人感受社交互动带来的乐趣。如图1中显示，显然这条通路上的神经纤维(红色)对于自闭症儿童来说其束密度远低于正常发育的儿童大脑。

所以你会看到一个患自闭症的孩子独自一个人安静地在那里玩，有的还会对自己说着什么，或者在不停地玩一个玩具或做一个动作，正面的表现可能会一个人安静地坐在那里，或专心地做自己的事情，或对某些东西有持久的兴趣，甚至有时会笑、会说话；负面的可能会表现出恐惧、焦虑、哭喊等等，但他们的这些行为都似乎和环境无关。无论自闭症患者的表现如何，他们都不会对周围的环境状况产生交流或反应，他们似乎没有自我和环境的边界感或整体认识，感觉不到自己周围的场景，或区分不了人和物的差别，似乎无法建立自己与周围的人的共情链接。然而自闭症患者不是痴呆，他们的智力水平差异很大，可以从智力障碍或缺陷达到很高的智商水平。

我们说精神分裂是部分丧失了自我意识，行为完全被潜意识所支配(发病时可以完全丧失自我意识)，而自闭症似乎是彻底丧失了对周围环境的认识和反应能力，完全沉浸在自我的精神世界里。精神分裂患者可以与人交流但自闭症似乎难以交流(当然和自闭的程度有关)，这些症状都来源于大脑神经系统某些区域的生理病变，通常可以在2岁时就能表现出来症状并被确诊，但目前医学上并不知道自闭症患者的大脑在分子层次的病变是什么，因此通常还是难以被彻底治愈的。

图2 正常大脑和自闭症大脑发育结构上的差异

虽然大脑分子层次的变化导致自闭症的因素无法准确定位，但从统计学意义上可以确定自闭症的一些发病线索。自闭症有较高的发病率，大约每100个儿童中就会有1个患有一定程度的自闭症，而人群中容易患自闭症主要有以下几类：(1) 兄弟姐妹中患有自闭症的。这暗示了基因层面的问题(自闭症遗传率约为80%)，而且患有其他相关遗传疾病的人，如唐氏综合症或脆性X染色体综合症的人也容易患自闭症，这说明导致自闭症的基因与其他基因以及性染色体有关联，比如男性自闭症患者数量高于女性(男孩发病率是女孩的4倍)等等。(2)高龄父母产下的孩子。这个也在暗示基因方面的原因，基因的老化能提高导致自闭症基因突变的风险。(3)出生时体重很低的孩子。这个在暗示发育不良、低体重或早产的孩子由于其大脑发育不足(如图2所示)将导致自闭症风险。其中语言交流能力是一种大脑的后期发育过程，这种能力和神经元树突及连接方面的结构有关，显然体重过低或早产会造成神经元树突发育异常，从而导致语言障碍等。(4)其他影响大脑发育的因素，包括在怀孕期间的感染、自身免疫性疾病、糖尿病或高血压，以及孕期服用某些药物等都会导致婴儿大脑发育的问题，从而增加孩子患自闭症的风险。

由于自闭症非常复杂的发病过程，它所导致的大脑神经系统的发育在分子层次上是无法获得可逆还原的，所以自闭症没有彻底治愈的方法，也没有有效通用的治疗方案或能够改善核心症状的有效药物。所以自闭症越早发现越好，发现后可以通过增加交流和强化学习的方式来最大限度地提高孩子大脑功能的正向发展。在学龄前，早期的耐心干预可以帮助孩子学会关键的社会沟通能力和生活行为，充分利用大脑的可塑性从而最大限度地促进大脑的后天发育和功能发展，这样自闭症的孩子最后依然可能获得理想的独立生活能力。