当前我国甾体激素药业半合成原料凸现趋势：薯蓣皂素PK 4AD

                                （二）

                     杨顺楷        四川 成都

简要回顾历史发展与近年的非理性无序发展

20世纪70-80年代，仅有沈阳天津和上海数家药企从事糖皮质激素及避孕药原料药的研发生产，所需要的半合成原料薯蓣皂素基本上都是依赖我国中西部山地省区的野生黄姜资源。69年四川省就组织了大规模的薯蓣资源调查，摸清了家底。例如四川湖北陕西云南等地。该地域野生植物资源较为丰富且较好采挖根茎，切片晒干，收集的黄姜片经由基层供销社集中，利用火车长途运输到北方，如天津红旗制药厂等几家专业厂家，专门用酸水解法生产薯蓣皂素。每年百吨级水平，作为半合成植物源性半合成原料，定向提供给上述几家药企生产甾体激素原料药物。自然这是我国计划经济时代“全国一盘棋”的特征。

1973年笔者在上海第12制药厂参与合作中试“微生物转化制大力补”项目期间，目睹该厂从薯蓣皂素进厂经由化学-生物7步法合成到醋酸可的松，最后经过节干菌A环1-2位脱氢制得强的松；另一条生产线就是薯蓣皂素经由铬酐氧化开环裂解得双烯物，再经过数步化学法得RSA; 最后一步利用蓝色犁头霉菌AS3.65发酵转化制得氢化可的松，这一步由上海第9制药厂完成。后来陆续完成了4大基础皮质激素和含氟（氯）高效皮质激素的研制成功。笔者作为主研人员参与了同上海第12制药厂合作，完成了倍他米松中间体微生物脱氢的课题，取得了较化学法收得率提高一倍的成果，使得高效糖皮质激素倍他米松在我国技术-经济可行地于76年投产；论文以2单位名义发表在1977年《微生物学报》17（1）：41-46。可见当时国内就基本奠定了甾体激素原料药业的框架基础。成果归属当然属于那一代的知识分子群体，而不是属于所谓文革时期工人阶级的“上管改”那一套虚拟理念。

进入90年代，国内逐步实施市场经济，加之伴随着全球自90年代以来甾体激素黄金时代的到来，销售额年递增10-15%，自然这就相当吸引国内相关药企的眼球。于是国内仅仅糖皮质激素原料药企迅猛增加到32家，发批文110个之多。自然导致对薯蓣皂素的迅猛增长，每年需耗用薯蓣皂素2000吨，销售收入达到百亿元水平，国内份额有5%。市场经济的竞争态势，自然加剧了从半合成原料生产，到多种甾体激素原料药研制开发的无序竞争，野生资源基本耗尽，于是就出现了如上文提到的“黄姜（薯蓣）人工栽培”长达近10年的非理性无序发展。结果造成我国甾体激素药业半合成植物资源薯蓣皂素生产一片乱象，价格如过山车；生产出的产品（含中间体）大部分外销换汇，难有企业技术进步及管理创新，专业技术人员水平大幅度下降，还美其名曰”甾体药业大国“ 。荒唐之事发展到高峰时期“薯蓣人工栽培”，收获的2年生鲜姜须得150吨料，才能制1吨皂素。当时全国这种薯蓣皂素总产量年产达到4000吨，占全球行业需求量的90%。更何况国外植物甾醇发酵生产4AD（雄烯二酮）已达千吨级水平，80年代初德国先令公司就已经愿意以2Kg4AD 换取国内的1Kg由薯蓣皂素生产的双烯物。国内的剑麻皂素每年已有数百吨产量得到开发应用，近年实际上已经达到每年500吨的剑麻皂素产量，为我国南方剑麻产业的深加工及综合利用打开了新局面，特别是中科院上海有机所田伟生研究员集20年的努力，利用双氧水切除边链新工艺的清洁生产工艺具有蕃剑麻开发利用的重要性，因为云南及金沙江干热河谷也有每年蕃麻皂素100吨级的资源量待开发。这就为我国初步形成甾体药业半合成原料多元化的格局打下良好基础。

对于薯蓣皂素鉴于野生资源已经枯竭，还是得有计划地发展我国良种薯蓣资源植物——盾叶薯蓣的引种驯化农艺学研究开发利用工作，并提出最佳种植面积应稳定在2.67-3.33万hm2，其皂素产量保持在每年2000吨，价位大于每吨45万元（实际上现价已经远超过此价位）（参见：林产化学与工业，2010,30（2）：105-112）。再加之，国内4AD工业产能已经达年产千吨级水平，因此半合成原料的多元化及其深加工，延长产业链的工作，更加使得企业的选择处于扑朔迷离状态。这就是现实。

资源生物学与生物制造

关于这一个话题，很有必要再度重申它对我国甾体激素药业半合成原料资源开发的重要性及其与资源生物学核心议题——可持续发展问题作点理性探讨。

资源生物学是科学合理研究开发利用动物植物及微生物资源的边缘学科，具有很强的应用性。1992年联合国环发大会通过的《生物多样性公约》指出：”生物资源是指对人类具有实际或潜在用途或价值的遗传资源，生物体，或其部分，生物群体或生态系统中任何其他组成部分。最好在遗传资源原产国建立和维持移地保护及研究植物，动物和微生物的设施。“ 它具有可生长，代谢，遗传，可持续生产的特征，如遇逆向环境干扰，这种物种可能被淘汰。

特别是进入新世纪以来，围绕全球人类在生态-环境-社会经济发展所处困境，全球科学家须得基于他（她）们的良知，责任感及职业兴趣，通力协作共同破解面临的诸多难题。因此，无论是生命科学，化学生物学，生物化学及细胞分子生物学，化学及化学工程，应用物理及技术物理学，以及信息科学等，都进入了一个学科高度交叉的时代。希望能在全球性的生态-环境-社会经济发展重大问题上有所突破，达成可持续性科学合理的平衡状态。可见，科学技术工作者与企业的专业技术人员应该在发掘生物资源，发展生物制造技术理念上达成共识，与时俱进地发展多尺度的资源生物学及生物制造，这才是应有之义。