熊去氧胆酸：我国治疗胆道结石症甾体药物产业发展势头强劲

          杨顺楷    四川   成都

胆道结石症甾体药物——熊去氧胆酸（3ɑ,7 b-二羟基-5b-胆甾烷-24-酸）是早在上世纪50年代由日本学者首次报道。于是开始了制取该甾体天然产物药物的R&D，用于治疗胆结石症。大体经过了如下几个阶段：

1. 圈养黑熊从熊胆引流取胆汁分离提取或从鹅胆汁分离加工获得目标药物；

2. 利用哺乳动物胆酸资源的化学半合成途径；

3. 应用植物甾醇生物降解的代谢产物雄烯二酮作为起始物的生物-化学法合成途径；

4. 经由石胆酸作为中间体底物的生物酶法转化直接制备熊去氧胆酸；

5. 化学全合成技术途径。

   从上述技术途径可以看出，（1）从世界保护熊科动物承诺，该方法不可行；从禽类鹅胆分离提取加工，资源量有限；（2,3）估计是可行的生产工艺；（4）应该是绿色的生物-化学，并可以结合合成生物学的先进工程生物学内容进行R&D；（5）非绿色化学化工，不可行。

    

   如标题所示，所谓甾体药物熊去氧胆酸产业发展势头强劲。首先，中科院微生物所发佈了该所一个团队取得了类似合成生物学技术途径制熊去氧胆酸的成果，已经与企业合作通过了吨级规模的发酵罐中间试验，中试产品质量全部合格；声称将在未来五年产能可达到百吨级。其次，德国学者报道2021年报道以石胆酸作为底物筛选C7b--羟基化菌株。结果筛选得一株链霉菌具有CYP107D1催化底物C7b--羟基化，直接生成熊去氧胆酸的能力；后经由半理性设计，成功获得了具有区域和立体选择性近乎完美的突变菌株。

   这就为熊去氧胆酸等胆酸类药物合成途径的改进提供了可能。

   最近一折报道我国该产品今年1-8月出口市场信息。令人鼓舞，但是也有些值得忧心之点。1-8月我国熊去氧胆酸药物出口量同比大幅上升。这种治疗胆石症的药物出口量达到247吨，市值5072万美元，均价205美元/kg; 同2021年相比，出口量上升60.39%，金额增50.56%，均价下跌6.16%。出口国别韩国（29.36%），印度（15.75%），德国（12.61%）。国内出口量地区排序：广东，江苏，浙江，山东，以及四川。

   这又是一个我国原料药APIs出口，没有掌握定价权的案例。试问一下，近250吨熊去氧胆酸，均价下跌金额差不多300多万美元就丢失了，你说遗憾不遗憾？

   我国近年甾体化合物APIs出口也是如此，2013-2015出口量达到千吨级，均价下跌达到18-24.3%；也包括20多年年前的二肽甜味剂阿斯巴甜（APM，L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯）也是如此。

   当其我国企业还不能够生产提供苯丙氨酸关键原料时，APM进口价位在50万元/吨。到了今天，我国已经成为全球市场第一APM生产大国（产能2.6万吨/年）；今年1-8月已经出口14669吨，金额2,59亿美元（均价17.69美元/kg），只相当予当初进口价位的大约四分之一。今年已经节节下降到了12-13万元/吨（70%出口,国内消费25%）。

   从另一方面也说明我国化学生物制造科技水平提高很快，产业发展势头不错。一旦由我国取得技术突破，就很快能够把原来由发达国家掌控的产品制造和销售市场，在市场上做成“白菜价”。这种现象究竟是好，还是不好，值得深究。