脑健康是每个人的“头等大事”。

2024年5月6日，《自然医学》(Nature Medicine)杂志发表了由Juan Fortea博士和Victor Montal博士完成的题为APOE4 homozygosity is a new genetic form of Alzheimer’s disease（APOE4纯合性是阿尔茨海默病的一种新的遗传形式）的论文，在一项主要针对欧洲血统人群的研究中，那些拥有载脂蛋白E4（APOE4）两个拷贝的人，可以预见早在55岁时就开始发展出阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease，AD）的潜在异常。论文引起了广发关注，Nature Medicine、NIH和JAMA分别进行了报道和评论。

Juan Fortea博士和Victor Montal博士的研究旨在通过检查APOE4纯合子的临床，病理和生物标志物变化来评估APOE4纯合子对AD的影响，以观察APOE4纯合子是否构成独特的，遗传决定的AD形式。他们研究了来自美国国立卫生研究院（NIH）资助的国家阿尔茨海默氏症协调中心的数据，这些数据来自3,297名携带不同版本APOE基因的人的死后大脑病理学。研究小组还补充了来自5个临床研究的临床、病理和AD生物标志物的数据，共有10,039人参与。

APOE4等位基因是一种特殊的基因变体，已知会增加AD的风险。先前的研究表明，高达60%的纯合子患者(这意味着他们从父母双方遗传了相同的变异体)在85岁时患上痴呆症。大约2% 的人是APOE4纯合子。

研究人员在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上写道，与APOE3纯合子相比，几乎所有的 APOE4纯合子都表现出AD病理学特征，并且在55岁时具有显著更高水平的AD生物标志物。到了65岁，几乎所有人的脑嵴液中都出现了一种AD生物标志物——β淀粉样蛋白的异常水平。75%的人有阳性的脑成像检测到淀粉样蛋白，这些标记的发生率随着年龄的增长而增加，表明在APOE4纯合子中AD生物学几乎完全外显。APOE4纯合子出现症状的年龄较早，平均在65岁左右。轻微认知障碍诊断平均发生在72岁左右，痴呆诊断发生在74岁左右，死亡发生在77岁左右。所有这些发生的时间比没有 APOE4的人早7-10年。

APOE4纯合子症状发作的可预测性和生物标志物变化的顺序反映了常染色体显性AD和Down综合征患者的症状。然而，在痴呆阶段，尽管早期的临床和生物标志物发生了变化，单倍型之间的淀粉样蛋白或tau正电子发射计算机断层扫描没有差异。这些发现表明，APOE4纯合子代表了AD的遗传形式ーー它从基因上决定了人们是否会患上这种疾病，提示需要个性化的预防策略，临床试验和治疗

在遗传学上，三种基因--淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)、早老素1(presenilin 1，PSEN1)和早老素2(presenilin 2，PSEN2)的突变会导致早发性常染色体显性遗传性阿尔茨海默病(autosomal dominant Alzheimer’s disease，ADAD) ，而唐氏综合症中APP基因的三重性会导致唐氏综合症相关阿尔茨海默病(Down syndrome-associated Alzheimer’s disease，DSAD)。然而，值得注意的是，这些阿尔茨海默氏病的遗传形式只占阿尔茨海默氏病病例的很小一部分。

2024年5月6日，《自然医学》(Nature Medicine)杂志在同期发表了Qin Xu等的评论性文章APOE4 homozygosity is a new genetic form of Alzheimer’s disease（APOE4纯合性是阿尔茨海默病的一种新的遗传形式）。散发性迟发性阿尔茨海默病占全球阿尔茨海默病的大多数病例，APOE4被认为是这种形式的阿尔茨海默病的最强遗传风险因素。尽管一段时间以来已经知道 APOE4纯合子赋予发生阿尔茨海默病的非常高的风险(比值比大于12)，但是在大量APOE4纯合子队列中缺乏详细的研究来忠实地确定该基因型在阿尔茨海默病发展中的作用。Juan Fortea博士等提供了全面的证据来支持APOE4纯合性作为遗传决定的阿尔茨海默病(如ADAD和DSAD)的形式的重新概念化。

Qin Xu等评论说，将APOE4纯合性重新定义为阿尔茨海默病的遗传形式将对阿尔茨海默病的诊断、研究和治疗发展产生重大影响。

第一，鉴于APOE4纯合子的全球平均比例为2%左右，APOE4纯合子阿尔茨海默病的遗传形式可能代表全球最常见的孟德尔疾病之一。这一事实不仅可以提高公众对阿尔茨海默病的认识，而且可以促进阿尔茨海默病诊断、治疗和护理策略的关键性变化。这对于APOE4纯合子的个体来说也是至关重要的信息，可以促进教育和咨询项目的发展，以支持这些个体。

第二，将APOE4纯合性重新定义为阿尔茨海默病的遗传形式将极大地影响研究人员对阿尔茨海默病的思考和研究。这一新的定义将APOE4确定为阿尔茨海默病的致病因素，而不是危险因素，强调需要了解 APOE4如何启动和驱动阿尔茨海默病的发病机制。值得注意的是，APOE4在启动阿尔茨海默病疾病途径中的潜在作用与先前观察到的 APOE4缺陷对阿尔茨海默病表型(包括淀粉样蛋白-β和tau病理学)的保护作用是一致的（在人类和人类神经元模型中）。这也与阿尔茨海默病的“细胞类型特异性APOE4级联模型”一致，该模型提出APOE4--特别是神经元APOE4--是衰老期阿尔茨海默病发病机制的关键病理启动子和驱动因素。在设计阿尔茨海默病研究中，研究人员还可以考虑纳入纯合的人APOE4敲入小鼠，特别是那些具有人APP和/或表达人tau的小鼠，因为这些可以更好地模拟阿尔茨海默病的APOE4形式。

APOE4纯合子约占总人口的2% ，占所有阿尔茨海默病(AD)病例的15% 。APOE4纯合性应该被重新定义为阿尔茨海默病的遗传形式ーー类似于由APP，PSEN1或 PSEN2基因的基因突变引起的ADAD，导致不同淀粉样蛋白-β肽的产生和淀粉样斑块形成改变，以及由APP基因三倍增加引起的DSAD。

第三，将APOE4纯合性重新定义为阿尔茨海默病的遗传形式，突出了直接针对APOE4的靶向药物开发的迫切需要。虽然阿尔茨海默病领域最近已经超越了以β-淀粉样蛋白为中心的治疗，包括多个靶点，如 tau和神经炎症，但是对于APOE4相关药物开发的重视有限。这项研究的结果应该激励药物开发者优先考虑APOE4作为治疗靶点。此外，这项研究还为探索基于CRISPR的基因疗法和基于人诱导多能干细胞的细胞替代疗法奠定了坚实的遗传基础。

最后，正如作者所建议的，将APOE4纯合性重新分类为阿尔茨海默病的遗传形式将对临床试验的设计产生重要影响。到目前为止，APOE4纯合子在临床试验中还没有作为一个单独的预定义的治疗组。在这项研究之后，APOE4状态必须被认为是试验设计、患者招募和数据分析中的一个关键参数，APOE4纯合子和杂合子被清楚地分离。这种方法可以提高治疗效果，有助于更有效地针对基因定义的患者群体进行治疗干预。

2024年5月14日，美国国立卫生研究院(NIH)以Study defines major genetic form of Alzheimer’s disease（研究确定了阿尔茨海默病的主要遗传形式）为题也报道了Juan Fortea博士和Victor Montal博士的研究结果：一项主要针对欧洲人后裔的研究中，那些拥有特定基因APOE4两个拷贝的人，可以预见早在55岁时就开始发展出阿尔茨海默氏症的潜在异常。虽然其他人群仍有待研究，但研究结果表明，阿尔茨海默病的一种新的遗传形式，对未来的研究、诊断和治疗具有意义。

已知一小部分早发性AD病例是由基因决定的。其中包括早发型常染色体显性遗传性AD和唐氏综合征相关性AD。在这种情况下，几乎所有携带相关基因变异的人都会患上这种疾病。症状通常开始于40至60岁之间。临床、病理和生物标志物的变化遵循一个可预测的顺序。

然而，大多数AD病例发生在晚年。遗传学本身并不能决定一个人是否会得迟发性AD。但是基因变异可以影响发展它的风险。对于欧洲人后裔来说，最强烈的遗传风险因素之一是APOE基因的一种变体，称为APOE4。据估计，携带两个APOE4基因拷贝(称为APOE4纯合子)的人，到85岁时有60%的机会患上AD痴呆。虽然APOE4纯合子仅占总人口的2% 左右，但它们在AD病例中所占的比例更大，估计为15% 。

编者补充说，这项研究的人主要是欧洲后裔，它是临床前AD，可以检测早在55岁。虽然其他人群仍有待研究，但研究结果表明，阿尔茨海默病的一种新的遗传形式，对未来的研究、诊断和治疗具有意义。目前，美国国立卫生研究院资助了对携带两个APOE4基因的人进行潜在治疗的研究。APOE4纯合子风险也需要在非欧洲血统的人群中进行研究。美国国立卫生研究院正在积极致力于增加阿尔茨海默氏病和相关痴呆症研究的多样性。

2024年5月31日，《美国医学会杂志》JAMA以Study: 2 APOE4 Copies May Indicate Genetic Form of Alzheimer Disease（研究: 2个 APoe4拷贝可能表明阿兹海默病的遗传形式）为题对Juan Fortea博士和Victor Montal博士发表的论文进行了简要的综述，强调了APOE4基因变体的作用，支持作者的研究结果：虽然不是每个携带两个APOE4基因的人都会患上痴呆，但是那些携带APOE4基因的人比携带APOE3基因的人平均要早10年出现痴呆症状。认为新的数据证实，APOE4纯合性是阿尔茨海默病的一个主要遗传原因，需要发展专门的研究策略，治疗方法和临床试验。 

尽管Juan Fortea博士等人的研究结果提供了对相对常见形式的APOE4纯合性阿尔茨海默病的实质性见解，但作者承认需要在不同种族群体中进行更多的纵向临床研究。由于APOE4基因型的患病率和相关风险可能因种族背景而异，未来的调查应旨在在更广泛和更多样化的人群中复制这些发现。此外，应用更全面的生物标志物小组，包括神经炎症，脑活动的改变，特别是APOE4相关标志物(例如 APOE4片段)可以进一步阐明APOE4在阿尔茨海默病发展中的作用。最后，根据AT(N)框架(结合淀粉样蛋白，tau和神经退行性疾病蛋白，如 Fortea 等人所做的那样) ，而不是通过临床诊断，基于病理学和生物标志物定义阿尔茨海默病可以将一些老年人APOE4纯合子(年龄超过85岁)没有临床痴呆作为阿尔茨海默病组的一部分(尽管这种情况不常见)。鉴定这些在严重阿尔茨海默病病理学背景下对APOE4纯合性对认知的有害影响具有抗性的个体对于研究潜在的机制和开发治疗将是非常有价值的。

阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，俗称“老年性痴呆”， 是一种发病进程缓慢、随时间的增加而不断恶化的神经退行性疾病，患者也被称为“困在时间里的人”。约5%的病例发生在65岁以前，称为早发型AD；绝大部分发生在65岁以后，为晚发型AD。在过去10年，关于AD与APOE4的研究论文一直处于稳定增长中，可以说是在歧义中进步。

例如，2022年11月16日，美国麻省理工学院（MIT）Li-Huei Tsai团队在Nature上发表的研究论文，构建了APOE4在衰老人类大脑中的转录作用的单细胞图谱，并建立了APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间的功能联系，为阿尔茨海默病的治疗提供了机会。

例如，2024年3月13日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在Nature上发表的研究论文，对AD病患者脑组织的单核RNA测序，发现了一种由脂滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质细胞状态， 那些基因型为APOE4/4的患者，表达ACSL1的小胶质细胞数量更高，并且AD发生的遗传风险与小胶质细胞的脂滴（lipid droplet）累积存在联系，该发现或将为AD疗法带来全新的治疗靶点和策略。

2024年6月4日，《科学》杂志发表消息称，研究人员计划撤回一篇阿尔茨海默病论文。这也是时隔两年，该研究的研究人员对于《科学》杂志发表的一项调查报告指控其篡改图像的回应。科学网孙学军报道的“作者同意撤回2006年《自然》阿尔茨海默病论文”（https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1436984.html）等不良事情有详细报道。此时，Juan Fortea博士和Victor Montal博士完成的论文无疑为阿尔茨海默病的研究续了一把火，明确了阿尔茨海默病是一种遗传病，也为后续研究指明了前述的四点方向。

小知识：

1. 1906年，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次报告了一名患有特殊症状的患者：伴有短时记忆丧失、认知功能障碍的症状。随着病情加重，患者最终因这种奇怪疾病去世了。随后，阿尔茨海默医生检测了患者的大脑样本，发现了两个明显的特征——神经炎性斑块和神经缠结（后续研究证实是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块与Tau蛋白导致的神经缠结），之后有着类似症状和病理特征的疾病也就被命名为阿尔茨海默病（AD）。

2. 根据世界卫生组织（WHO）在2021年9月发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》，截至2019年，全球有5520万人患有痴呆症（其中65岁以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性均为痴呆患者）。据统计，2020年我国60岁以上老年人口总数已达2.6亿，其中轻度认知障碍患者有3887万，阿尔茨海默病患者达到983万。未来，老年痴呆患者数量将持续升高。

2024-6-6日于济南