最新研究发现，雄性和雌性老鼠疼痛敏感性是由不同免疫细胞调节。这一研究6月29日发表在《自然神经科学》。这一发现或许能解释过去为什么有的镇痛药物临床试验失败，因为研究设计中没有考虑到这一性别差异的因素。

在慢性疼痛发生过程中，免疫系统发挥重要作用。小胶质细胞能表达脑源性神经营养因子(BDNF)，BDNF具有激活脊髓神经元的作用。当损伤和炎症发生时，这种信号导致机体发生疼痛过度敏感。

伯明翰阿拉巴马大学心理学家罗伯特•佐尔格等，通过压迫坐骨神经支配后肢的2-3个分支，将健康雄性和雌性小鼠建立成慢性疼痛模型，七天后给动物分别注射三种抑制小胶质功能的药物。结果发现，这三个药物可逆转雄性动物疼痛过敏，这和过去研究结果一致。但是同样的治疗对痛觉敏感模型雌性动物无效。科学家通过基因工程改造动物，可将小胶质细胞上的BDNF基因删除。这些动物建立坐骨神经损伤疼痛敏感模型，疼痛敏感发生1周后可将雄性小鼠脊髓内小胶质细胞选择性杀死，但对雌性小鼠没有这一效应。这一研究说明，雄性动物痛觉敏感与脊髓内小胶质细胞释放BDNF有关，但是雌性动物通过其他机制产生效应。

加拿大麦吉尔大学疼痛学家Jeffrey Mogil说，不同性别对疼痛调节的方式有不同的细胞，过去从没有这样的报道，主要是没有人使用雌雄两种性别的动物进行对比研究。科学家一般假定，因为雌性动物存在生理周期会将研究数据弄乱，影响统计学效率，因此不用雌性动物作实验。个人认为，这其实已经违反了以偏概全的错误。例如我们在治疗疾病的时候，不可能只治疗男性，不管女性。甚至不同种族都存在基因差异，比如他汀类药物的使用剂量，亚洲人和欧洲人就存在明显不同。由于科学研究追求稳定性，导致一些重要的问题被掩盖。比如这个研究，对比雌性雄性的差异就是非常重要的学术问题。当然如果从研究深度角度考虑，需要从分子或细胞层面上对这种差异进行分析。Mogil等现在正试图对不同性别疼痛敏感性差异的中枢神经回路基础进行研究。

左侧雄性动物脊髓Iba1(红)阳性细胞明显多于雌性动物

伦敦大学学院疼痛研究员约翰•伍德说，以阻断小胶质细胞激活为基础的镇痛药物因为没有获得临床治疗效果而失败，这一研究的重要性就是解释了这种药物失败的原因，也许是因为不同性别存在不同的疼痛机制导致，这种针对小胶质细胞的药物只能对男性有效。当然现在可以对过去临床研究数据进行重新分析，看是否真的存在这种性别差异。当然目前这仍然属于推测，毕竟动物和人类不同，不能简单用动物实验结果简单推广到人类。但是研究提出了关于疼痛研究存在的一个忽视性别差异的巨大缺陷，这一研究可能会导致大量对比不同性别的研究论文。

2014年，美国NIH发布指南，提出应该在临床前研究中增加雌性动物的比例，以减少因为性别差异导致临床研究的失败数量。但是许多实验室依然我行我素，将雌性动物排除在外。Mogil.说，我们被告知要使用不同性别、不同种系和不同年龄的动物开展研究，但是这样会增加经费开支，但是增加雌雄动物的使用数量并不会增加太多开支，建议研究者们对这一问题重视。我们曾经比较过雌雄动物对脑缺血的差异，发现雌性动物不容易发生损伤。或者说雌性动物有更大耐受性。一般来说，我们会从雌性激素角度来进行解释。本研究提供了一种新的研究解释思路，那就是不同性别的大脑细胞都存在完全不同的功能。那么在产生一些神经病理改变时，也同样可以如此。

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http://www.nature.com/news/sex-divide-seen-in-mechanism-that-produces-persistent-pain-1.17864