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[转载]突破性进展：逃逸诱饵效应的靶向Mesothelin高亲和力人源化抗体的开发
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间皮素（Mesothelin, MSLN）作为多种实体瘤（包括间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌）表面高表达的抗原，一直是靶向癌症治疗领域的热门目标。然而，长久以来，MSLN靶向疗法的疗效常常受到一个关键障碍的限制：脱落型间皮素（Shed MSLN, SM）。SM作为一种可溶性诱饵，会在肿瘤微环境中大量积聚，有效竞争并结合靶向抗体，从而大幅降低抗体与癌细胞表面MSLN的有效结合，削弱治疗效果。
近期，来自美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员在Antibody Therapeutics期刊上发表了一项具有突破性的研究成果，成功开发出一种高亲和力人源化抗体：hRO4。该抗体通过靶向MSLN的近膜区（juxtamembrane region），即MSLN的非脱落表位，完美绕过了SM的干扰，并在CAR T细胞疗法中展现了强大的肿瘤清除潜力。
论文全文可点击: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf022 或文末“阅读原文”免费获取。
一、间皮素（MSLN）：靶向治疗的两难困境1. 实体瘤的明星靶点MSLN在正常组织中的表达有限（主要限于胸膜、心包膜和腹膜等少数器官），但在多种恶性实体瘤中却呈现高表达，使其成为一个理想的癌症治疗靶点。其分子结构是一个622个氨基酸的前体蛋白，经过弗林蛋白酶（furin）剪切后，形成通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上的成熟形式（氨基酸296-598）。
2. 脱落型MSLN的“诱饵”效应然而，MSLN极易受到多种蛋白酶的作用而被剪切下来，形成SM。研究表明，MSLN的主要脱落位点位于近膜区附近。SM的水平在肿瘤和腹水环境中显著升高。对于传统的MSLN靶向抗体药物，SM是其最大的“敌人”，导致肿瘤靶向效率低下。
二、hRO4的创新策略：瞄准非脱落表位1. 基于兔免疫的新颖抗体筛选路径为克服SM的挑战，研究团队选择了包含主要剪切位点的C端近膜区肽段作为免疫原，对兔子进行免疫。通过B细胞克隆和筛选，成功识别出主导候选抗体RO4，随后将其人源化（hRO4）。
2. 结构验证与抗脱落机制
人源化后的hRO4具有多项关键优势：高亲和力绑定、非脱落表位特异性，以及结构精确结合。研究表明，hRO4在多种MSLN阳性肿瘤细胞类型中表现出比参照抗体h15B6 更广泛的结合能力（原文图3），这表明它在治疗更广泛的患者群体中具有潜的应用价值。
更重要的是，体外实验结果显示，hRO4能有效抑制MSLN的脱落，通过其结合位点，干扰蛋白酶的剪切过程。
图3: hRO4（蓝色）与h15B6（红色）相比具有更广泛的结合谱，橙色为无抗体对照。
三、临床转化潜力：CAR T细胞中的强大威力CAR T细胞的体外细胞毒性结果令人信服。在针对OVCAR8、KLM1等六种细胞系的体外杀伤试验中，hRO4-CAR T细胞展现出优异的细胞杀伤活性（原文图4所示）。这一数据验证了hRO4结合靶点转化为高效功能的能力。
随后，在评估治疗功效的关键动物模型实验中，hRO4-CAR T细胞的治疗效果令人鼓舞。在NOD scid gamma小鼠模型中，hRO4-CAR T细胞展现出强大的肿瘤清除能力（potent tumor eradication）（原文图5）。这一最终功效数据有力地证明了靶向MSLN非脱落表位是克服SM障碍，提升CAR T细胞在实体瘤中疗效的关键策略。这一功效的提升，直接归功于hRO4对非脱落区域的特异性识别，保证了CAR T细胞能够持续稳定地在癌细胞表面锚定，而不被肿瘤微环境中的SM所稀释或竞争。
图4: CAR T细胞的体外细胞杀伤活性（hRO4蓝色， h15B6红色，SS1黑色，对照x）。
图5：CAR-T细胞在动物模型的肿瘤清除功能。
四、hRO4的机制优势与未来展望总结研究结论的总结与引申综上所述，我们的数据证明，高亲和力抗体 hRO4 在间皮素（MSLN）靶向免疫疗法中同时具备机制性和功能性优势。hRO4以高亲和力结合非脱落表位，能够有效抵抗可溶性抗原的干扰，并在特定的肿瘤环境中表现出优于低亲和力抗体的性能，这预示着其广泛的治疗应用潜力。
目前，多种基于抗体的治疗形式，如双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADCs）和免疫毒素，普遍面临SM诱饵效应导致的疗效降低。因此，像RO4这样能够选择性结合膜结合型间皮素而不识别SM的抗体，预计将通过绕过这种诱饵机制来提供改善的治疗益处。
未来的研究方向
未来的研究应侧重于：
验证hRO4在以高水平MSLN脱落为特征的肿瘤类型中的临床潜力。
优化针对抗原表达水平较低或异质性较高的肿瘤的治疗设计。
期刊简介
《Antibody Therapeutics》是华人抗体协会（ChAbS）的旗下期刊，由牛津大学出版社（Oxford University Press）出版。作为一本同行评审的开放获取期刊，Antibody Therapeutics 为全球科学界提供了一个平台，用于发表治疗性抗体在发现、研究、开发及相关方法学方面的最新进展与挑战。该期刊已被ESCI（影响因子=4.5）、Scopus（CiteScore=8.4）及PubMed Central等主要文献数据库收录。
期刊官网：https://academic.oup.com/abt （点击文末阅读原文直达官网）
期刊Linkedin: https://www.linkedin.com/company/antibody-therapeutics
华人抗体协会
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华人抗体协会与牛津大学出版社合作，出版同行评审英文专业期刊: Antibody Therapeutics。
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声明：此文中文版系根据《Antibody Therapeutics》上发表的英文原文论文利用AI工具协助完成。中文作者：黄昊龙
中文校阅：邓觅
中文编辑：那慧敏
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