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Nature重磅综述｜下一代ADC，真正的突破口在哪里？
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本文同步发表于公众号：凤凰涅槃之路
过去几年，ADC几乎成了肿瘤药物研发中最拥挤的赛道之一。HER2、TROP2、HER3、Nectin-4、B7-H3……靶点越来越多；linker越来越稳定；DAR越做越高；payload也从传统的微管抑制剂、TOP1抑制剂，一路扩展到免疫激动剂、蛋白降解剂和DNA损伤修复抑制剂。几乎每隔一段时间，就会有新的ADC进入临床，新的结构设计被提出，新的BD交易出现。但一个有些尴尬的问题也越来越明显：ADC越做越多、越做越复杂，真正能够给患者带来巨大临床获益的产品，却没有以同样的速度增加。
近日，Nature Medicine发表了法国古斯塔夫·卢西研究所（Gustave Roussy）Fabrice André团队的Perspective文章《The next generation of antibody–drug conjugates》，系统梳理了ADC目前面临的瓶颈，以及下一代产品可能的突破方向。文章指出，过去几年ADC的化学创新发展得太快了：新的抗体、新的linker、新的payload和新的DAR设计不断出现，各种联合方案也层出不穷，但临床试验已经很难跟上这样的创新速度。更现实的问题是，单独改变其中任何一个环节，往往又不足以带来显著的临床获益。这意味着，下一代ADC的竞争可能不再是谁把某一个参数做到极致，而是谁能够找到真正限制疗效的那块短板，再把多个环节的改进组合起来。从ADC本身怎么设计，到进入人体后如何快速验证机制，再到最后如何为不同患者选择最合适的ADC，整个开发思路都在发生变化。ADC行业现在真正的问题可能已经不是“我们还能造出多少ADC”，而是：这么多ADC里，到底哪些创新是真的？哪些值得继续投入数亿美元去做临床？又如何在烧掉大量资金、消耗几年时间之前，把真正的赢家挑出来？
一、ADC最残酷的现实：真正到达肿瘤的，可能只有1%ADC的概念听起来几乎完美：抗体负责识别肿瘤细胞，payload负责杀伤，相当于给传统细胞毒药物安装了一套“导航系统”。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）的成功，更让整个行业相信这种模式有可能彻底改变肿瘤治疗。在DESTINY-Breast02中，T-DXd将HER2阳性转移性乳腺癌患者的中位PFS从6.9个月提高到17.8个月，HR只有0.36。但这样的疗效并不是所有ADC的常态。在HER2低表达乳腺癌中，T-DXd的PFS改善缩小到9.9个月对5.1个月；戈沙妥珠单抗在既往治疗过的三阴性乳腺癌中，也只是将PFS从1.7个月提高到4.8个月、OS从6.9个月提高到11.8个月。作者因此认为，除了少数产品，ADC作为单药在转移性肿瘤中的总体获益仍然相对有限。
为什么一个理论上如此“精准”的药物，现实表现却如此复杂？文章给出了一个非常值得记住的数字：最终真正进入肿瘤组织的ADC，大约只有给药剂量的1%。其余药物可能在循环中提前释放payload、结合正常组织上的抗原、无法深入肿瘤内部，或者被Fcγ受体介导的免疫细胞清除。
这可能是理解整个ADC行业最重要的数字之一。因为它意味着，ADC并不是简单的“抗体找到靶点，然后把毒药送进去”。从血液循环开始，到肿瘤穿透、靶点识别、胞内转运、linker裂解、payload释放、肿瘤微环境作用，再到最终产生或克服耐药，中间任何一步出现问题，都可能让一款结构看起来漂亮的ADC在患者身上失去效果。
其中一个典型问题就是“结合位点屏障”。当血管周围肿瘤细胞高度表达靶抗原时，大量ADC刚进入肿瘤就被外围细胞“截住”，反而无法继续向深处扩散。一个看似反常识的解决方案，是增加抗体总剂量，同时降低DAR，让更多ADC分子有机会越过肿瘤外围。另一个长期被视为ADC优势的“旁观者效应”也没有想象中那么确定：膜通透性payload在动物模型中确实能够杀伤周围抗原阴性细胞，但它在人体中的真实贡献到底有多大，目前仍然没有被很好量化。
耐药则让问题进一步复杂化。患者接受ADC后，可能出现靶抗原下调、DNA损伤应答通路改变、TOP1等payload靶点突变，以及多药耐药外排泵上调。T-DXd耐药时HER2表达下降，patritumab deruxtecan治疗后HER3表达也可能降低。也就是说，同一个患者在治疗前后面对的甚至已经不是同一种“靶点环境”。
二、下一代ADC，究竟应该改什么？如果问题出在整个“递送链条”，那么下一代ADC显然不能只盯着某一个参数。Nature Medicine在文章中把结构优化归纳为几个核心方向：抗体骨架、Fc、linker、payload与DAR，以及肿瘤微环境靶向；与此同时，还要与不同的联合治疗策略一起考虑。原文Fig.3实际上表达了一个很清晰的观点：未来真正有竞争力的ADC，很可能需要把多个化学和生物学创新集成到同一个产品里，而不是指望某一个单独改动解决全部问题。
第一个方向是抗体本身。双特异性和双表位ADC希望通过同时结合两个靶点，或者同一靶点的两个表位，提高选择性和内吞效率。例如同时靶向EGFR和HER3的izalontamab brengitecan（BL-B01D1），在121例HER2阴性转移性乳腺癌患者中取得了42.1%的ORR。与此同时，行业也开始尝试摆脱传统完整抗体框架，Bicycle toxin conjugates等只有几千道尔顿的小型结合分子，希望利用更小的尺寸获得更好的肿瘤穿透。
第二个方向是Fc和linker。通过LALA等Fc修饰减少Fcγ受体结合，理论上可以降低非特异性清除和脱靶毒性，让药代动力学更可预测。linker则不再只是“把抗体和毒药连接起来的一根绳子”，而是决定payload何时释放、在哪里释放以及释放以后能不能自由扩散的关键模块。一个很容易被忽略的细节是，linker裂解以后释放的究竟是完全游离的药物，还是仍然带有linker残基的药物。如果是前者，payload更容易跨越细胞膜，从而产生旁观者效应；如果是后者，膜通透性和邻近细胞杀伤能力就可能完全不同。
第三个方向是payload和DAR。文章明确提出，不存在一个适用于所有ADC的“最优DAR”。高DAR并不天然优于低DAR。高DAR可以在靶点表达低、内吞效率有限、疗效主要依赖payload时提高细胞毒负载，但也可能增加游离payload、肝脾蓄积和系统毒性；低DAR配合高度稳定的linker，则可能更适合希望保留抗体本身药理作用、只增加有限细胞毒能力的场景。未来DAR的设计，应该由肿瘤生物学和治疗目标决定，而不是简单追求“越高越好”。
另一个值得关注的方向，是在同一款ADC上搭载两种甚至多种payload。这类设计的目的，是让不同payload在作用机制上形成互补，同时降低单一payload耐药带来的影响。例如，可以将TOP1抑制剂与PARP、ATR、CHK1/CHK2或WEE1抑制剂组合，通过同时影响DNA损伤和修复通路增强肿瘤杀伤。文章还介绍了一种更进一步的设计，称为协同payload抗体比例偶联物，其DAR可以达到20至30，并能够按照预设比例搭载不同payload。这意味着ADC的设计正在从一个抗体携带一种payload，逐渐走向多种作用机制的协同。
最后一个值得关注的方向，是不再只盯着癌细胞本身，而是攻击肿瘤微环境。某些ADC可以选择性清除瘤内Treg；另一些直接靶向细胞外基质蛋白，在肿瘤微环境中释放payload，甚至不需要进入癌细胞。这对于胰腺癌等高度纤维化、传统ADC难以深入的实体瘤尤其有吸引力。靶向纤连蛋白EDB结构域的micvotabart pelidotin（PYX-201）已经在多个实体瘤中显示出早期临床信号。
三、真正的瓶颈，可能已经不在实验室，而在临床试验在我看来，这其实是整篇文章最值得ADC公司、投资机构和BD团队仔细读的一部分。
今天的问题并不是ADC没有创新。恰恰相反，是创新太多了。新的抗体、新的linker、新的payload、新的DAR、新的双payload、新的联合方案不断出现，而每一个产品按照传统模式都要单独做I期。结果是，化学创新已经快到临床试验“来不及消化”。
更麻烦的是，大多数ADC进入晚期肿瘤I期以后，都可能看到一些客观缓解。如果没有可靠的历史对照，一个20%或30%的ORR到底代表新的结构真的更好，还是只是因为这个患者群本身对ADC具有一定敏感性，并不好判断。Nature Medicine因此直接提出：现有“一款ADC、一套独立I期”的开发模式，并不适合今天ADC创新的速度。
作者给出的第一个解决方案，是建立大规模患者来源类器官（PDO）和患者来源异种移植（PDX）资源库。PDO最大的优势，是可以把ADC拆开来测试：抗体能不能结合和内吞？linker能不能正确裂解？payload本身到底有没有杀伤作用？一项60例PDO研究就发现，enfortumab vedotin的疗效与靶点表达关系更明显，而sacituzumab govitecan和T-DXd则没有表现出同样简单的“靶点越高、疗效越好”关系。这再次说明，评价一款ADC不能只看靶点表达。
第二个方案是master protocol。与其每款ADC各自做一个独立I期，不如在同一个大型临床和转化研究基础设施内，同时评估多款ADC，并建立内部历史对照数据库。这样才有可能真正比较不同化学创新，判断谁只是“有response”，谁才是真正超过现有水平的产品。作者把这种思路称为一种“pick the winners”的体系，本质上是在建立一套更高效的淘汰机制。
第三个方案更有意思。作者提出，早期ADC开发应该依次回答三个问题：新结构或联合方案的机制，真的在人身上发生了吗？有没有产生预期的药效学和表型变化？最后才是，有没有早期临床疗效信号？前两个问题应该通过小队列、低剂量、治疗中活检尽快验证。如果机制本身在人体里都没有发生，就没有必要继续做大规模扩展；必要时甚至可以用Phase 0专门回答机制问题。
这套逻辑对投资人其实特别有启发。好的早期临床设计，不是想办法拖到最后证明“药有效”，而是尽可能早地证明自己的核心假设到底对不对。能快速证明自己正确固然重要，能快速证明自己错误，同样是一种能力。
四、未来选择ADC，可能不能再只看靶点今天临床使用ADC时，我们仍然习惯用一个非常直观的逻辑：HER2表达高，考虑HER2 ADC；TROP2表达高，考虑TROP2 ADC。但如果一款ADC的效果同时取决于肿瘤穿透、靶点空间分布、内吞效率、linker裂解、payload敏感性以及耐药机制，那么单看一个靶点显然越来越不够。
Nature Medicine因此提出四类个体化策略。第一类是组织基础的多维预测器，把靶点表达和定位、payload敏感性、空间异质性等信息组合起来；第二类是液体活检，通过CTC或ctDNA动态观察靶点、药效学变化和耐药机制；第三类是患者来源的ex vivo模型，直接把不同抗体和payload组合放进类器官里测试；第四类甚至涉及给药方式本身的个体化，不只是简单调整mg/kg，而是同时考虑抗体剂量、payload剂量、DAR和linker稳定性。
其中一个很有意思的信号来自ICARUS-BREAST01：治疗后的早期药效学反应，是预测药物敏感性最强的因素之一。换句话说，未来判断一名患者该不该继续某款ADC，可能不能只依赖治疗前的一张IHC切片，而要观察药物进入患者体内以后，真正产生了什么生物学变化。
更具想象力的是“ADC library”的概念。同一个靶点、同一个payload，未来可能存在不同linker、不同DAR、不同结构版本。某位患者适合DAR 8，另一位患者因为毒性或肿瘤生物学特征，可能更适合DAR 4。长期来看，ADC也许不再是一款固定结构的标准药物，而更接近一个可以根据患者肿瘤特征进行选择的“药物库”。这也是文章结论中明确提出的长期方向：未来甚至可能实现ADC construct和DAR的患者级个体化。
五、下一代ADC的机会，不一定还在最容易做的肿瘤里过去很多ADC实际上优先进入了本身对化疗就有一定敏感性的肿瘤。原因不难理解：无论抗体多么精准，最终释放的payload往往仍然是TOP1抑制剂、MMAE等细胞毒药物，因此原本对这些杀伤机制相对敏感的癌种，更容易看到疗效。
真正艰难、也可能真正产生下一轮价值的，是传统化疗本身就很难攻克的疾病，比如脑肿瘤、胰腺癌和部分软组织肉瘤。Nature Medicine提出，下一阶段一方面要在化疗敏感型肿瘤中“提高门槛”，不再满足于几个百分点的增益；另一方面则要进入传统疗法长期没有突破的癌种，真正“打破壁垒”。这可能需要完全不同的payload、不同的肿瘤穿透策略甚至不同的ADC结构。
另一个值得关注的方向，是突破传统的瘤种界限。很多ADC靶点并不局限于某一种癌症，payload的杀伤机制同样可以跨越多个瘤种。因此，未来ADC的临床开发可能不再完全按照乳腺癌、肺癌、胃癌这样的器官来源划分患者，而是更多根据靶点表达和对payload的敏感性来选择患者。T-DXd已经在多个HER2表达的实体瘤中进行了这样的探索。不过，这种组织不可知型开发也有局限。例如，一些癌种的患者此前已经接受过与ADC payload作用机制相似的药物，可能存在交叉耐药；脑等药物较难进入的部位，也可能因为ADC渗透不足而影响疗效。
与此同时，ADC也正在从晚期肿瘤不断前移到早期治疗。这里的一个重要提醒来自DESTINY-Breast11：4个周期T-DXd后接非蒽环类化疗能够提高pCR，而8个周期T-DXd单药却没有显示同样的优势。换句话说，ADC进入新辅助和早期癌症以后，问题不再只是“药有没有效”，而是要回答疗程多长、需不需要联合、哪些患者可以少治、哪些患者需要继续强化。
当部分患者使用ADC的时间越来越长，另一个此前不太被关注的问题也会浮现：医疗系统能不能承担？作者因此把治疗持续时间、生活质量和皮下注射列为未来研究方向。皮下注射听起来只是把静脉输注换成打一针，但对于ADC这种剂量较大的复杂生物药，真正实现并不简单，既受到皮下组织基质的限制，也要解决在患者能够接受的注射体积内完成足够剂量给药的问题。
六、ADC的终局，也许不是造出一颗“超级ADC”如果只看过去几年的ADC热度，很容易产生一种错觉：只要找到一个更好的靶点，搭配一个更稳定的linker、一个更强的payload，再把DAR做得更高，就能得到一款“超级ADC”。
但Nature Medicine这篇文章给出的答案几乎正好相反。ADC可能根本不存在一个适用于所有肿瘤、所有患者的万能最优结构。不同癌症的靶点表达、空间分布、内吞效率、微环境、化疗敏感性和耐药机制完全不同，最优的ADC结构理应不同。未来真正的方向，也许不是所有公司最终收敛到一个“标准答案”，而是出现越来越多针对不同肿瘤生物学特征设计的ADC，并通过生物标志物、液体活检、类器官和早期药效学读出，把合适的结构送给合适的患者。
这也改变了评价ADC项目的方式。以后再看一家ADC公司，或许不能只问“你的靶点是什么、linker是什么、payload是什么、DAR是多少”，而要继续追问：你到底解决了ADC递送链条中的哪个瓶颈？这个瓶颈是否在人类患者中真实存在？你的设计是否真的在人身上改变了这个机制？如果没有，你能不能尽快知道自己错了？
对于投资和BD而言，我认为这可能正是这篇文章最有价值的地方。ADC行业现在最不缺的是新分子，真正稀缺的是识别什么值得继续推进的能力。当化学创新的速度已经快过临床验证的速度，行业最重要的问题，就从“我们还能造出什么”逐渐变成了：这么多ADC，谁值得继续烧钱？Nature Medicine给出的路线很明确：回到患者，回到机制，建立能够快速验证、快速淘汰、快速挑出赢家的开发体系。
这或许才是下一代ADC真正的竞争。
Mosele F, et al. The next generation of antibody-drug conjugates. Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04543-y
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