2023年3月，Adriana A. de Jesus等人在Nature Communications杂志发表了题为“Constitutively active Lyn kinase causes a cutaneous small vessel vasculitis and liver fibrosis syndrome”的文章。该研究表明LYN基因新发功能获得性突变导致Lyn激酶组成型激活从而导致皮肤小血管炎和肝纤维化综合征。

中性粒细胞炎症是许多单基因自身炎症性疾病的标志。IL-1激活炎性小体（NLRP3，NLRC4，pyrin和NLRP1）和1型IFN激活病毒传感器（STING，RIG-I和IFIH1 / MDA5）中发现的新生功能获得（GOF）突变将关键的先天免疫途径与无菌炎症联系起来。再利用靶向炎性细胞因子的药物证实了促炎细胞因子（包括IL-1、I型IFN和TNF）在自身炎症性疾病发病机制中的突出作用，并确定炎症小体和病毒传感器是药物开发的新靶点。Src家族激酶成员在引起无菌性炎症和人类疾病中的作用直到最近才被认识到。Src激酶在调节表面受体信号传导（包括TLR、Fc受体、整合素、生长因子受体和粘附分子）中通常是冗余的，它们在调节复杂细胞功能（如增殖、细胞分化、凋亡、迁移和代谢）中的作用已被充分证明。LYN编码一种酪氨酸蛋白激酶，属于Src家族酪氨酸激酶家族。

研究结果

本研究收集到来自于三个家系的三名患儿，他们均患有围产期中性粒细胞性皮肤小血管炎和全身炎症（图1）。两名患者在出生后第一年出现肝纤维化。通过遗传分析在Src家族成员LYN基因中鉴定了两个新发截短突变（p.Y508*和p.Q507*）和一个新发错义突变（p.Y508F），突变导致Lyn激酶的组成性激活（图1）。

LYN致病突变消除位于p.Y508位置的抑制性酪氨酸（Y），导致Lyn激酶组成型激活，从而引起皮肤小血管炎和肝纤维化等严重临床表型。功能研究表明激活的Lyn激酶在调节内皮激活，中性粒细胞粘附和跨内皮迁移中发挥关键作用。粘附分子（例如ICAM-1）在诱导的患者来源内皮细胞（iEC）上的表达增加，β2-整合素在患者中性粒细胞上的表达增加，从而增加中性粒细胞粘附和血管跨内皮迁移（TEM）（图2）。

TNF抑制剂治疗改善全身炎症。鉴于LYN中功能获得（GOF）突变的发现和疾病进展，促使使用Src激酶抑制剂达沙替尼进行治疗，该抑制剂阻断Lyn激酶，并逐渐使全身炎症（CRP），β4整合素在中性粒细胞上的表达和肝功能检查（LFT），以及外周血中的炎性细胞因子和趋化因子正常化。暂时停用达沙替尼导致皮疹，炎症标志物和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，在重新使用达沙替尼时消退。在达沙替尼单药治疗30个月后，胆管重建，肝纤维化消退（图3）。

图3. 三例LYN功能获得突变患者的治疗效果

         结论

本研究确定了Lyn激酶是小血管炎和早发性肝纤维化的潜在治疗靶点，并说明了基因诊断在顽固性炎症性疾病患者中的重要性。需要进一步评估Lyn激酶特异性抑制是否可作为更广泛的非综合征型中性粒细胞血管炎的治疗策略。

参考文献：de Jesus, A.A., Chen, G., Yang, D. et al. Constitutively active Lyn kinase causes a cutaneous small vessel vasculitis and liver fibrosis syndrome. Nat Commun 14, 1502 (2023).

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队