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2023年3月20日,加州大学洛杉矶分校DonaldKohn等人在Cell期刊发表了题为“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”的文章。该研究表明,碱基编辑技术可一次性治疗罕见而致命的遗传疾病—CD3δ重症联合免疫缺陷(CD3δ-SCID)。
研究背景
CD3δ重症联合免疫缺陷(SCID)是由CD3D基因的双等位基因突变引起的危及生命的先天性免疫缺陷(IEI)。在正常的T细胞发育过程中,T细胞受体(TCR)组装起始于内质网,因为CD3异二聚体与TCR链结合以输出到高尔基体。CD3δ对于TCR复合物的生产组装至关重要。因此,CD3δ链的缺失导致TCR聚集体发生缺陷而滞留在细胞内,导致胸腺生成早期停滞。CD3δ-SCID的婴儿缺乏T细胞,在出生后因为无法抵抗感染,通常在两年内死亡。目前,骨髓移植是治疗这种疾病的唯一可行的方法,但骨髓移植这一过程对于CD3δ-SCID婴儿来说也充满风险。
研究结果
研究人员使用腺嘌呤碱基编辑(ABE)技术,以纠正患者造血干细胞和祖细胞(HSPC)中的CD3δ基因的致病单碱基突变。实验结果显示,ABE对致病突变的纠正率为71.2%±7.85%(n=3)(图1)。
图1. CD3δ-SCID患者的HSPC中致病突变的纠正率为71.2%±7.85%(n=3)
接下来,研究人员将ABE修复的HSPC细胞移植入人工胸腺类器官后,产生了成熟的T细胞(图2)。这表明了对CD3δ-SCID患者的干细胞进行碱基编辑可以修复其致病基因突变。
图2. 编辑的CD3δ-SCIDATO来源的T细胞表达成熟特征
最后,研究团队将这些ABE修复后的HSPC细胞移植到免疫缺陷小鼠体内,16周后从小鼠骨髓分离的人CD3+细胞中CD34D缺陷的逆转率为88%,这表明经过碱基编辑的HSPC细胞可以长期存在,并产生了正常免疫系统功能所需的T细胞(图3)。
图3. 移植的人HSPC在人源化小鼠模型中保持高水平的基因校正
讨论
综上所述,该研究证明了纠正CD3δ-SCID突变的高效的碱基编辑技术能够可靠地挽救T细胞的发育和功能,为开发针对CD3δ SCID患者的一次性治疗奠定了基础。
参考文献:McAuley GE, Yiu G, Chang PC, et al. Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing. Cell. 2023;186(7):1398-1416.e23.
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撰文:邹婷婷
编辑:刘振兴
审核:张贤钦
课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm
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