2023年5月4日，美国贝勒医学院分子与人类遗传学系Hugo J. Bellen等人在The American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为“Bi-allelic variants in INTS11 are associated with a complex neurological disorder”的研究论文，该研究发现了INTS11双等位基因变异导致严重的发育迟缓，智力障碍，语言迟缓，运动发育受损和脑萎缩。

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研究背景

整合子复合物是一种多亚基蛋白复合物，可调节由 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 转录的新合成RNA的加工，包括小核RNA、增强子RNA、端粒RNA、病毒RNA和蛋白质编码mRNA。整合子亚基 11 (INTS11)是切割新合成RNA的催化亚基，但迄今为止，该亚基的突变尚未与人类疾病相关联。

研究结果

本研究收集到来自于10个家庭的15名患者，均表现为整体发育和语言迟缓、智力障碍、运动发育受损和脑萎缩。对15名患者进行遗传分析发现INTS11基因发生纯合或复合杂合变异，共有19种变异类型：14个是错义变异，2个是预测影响剪接的内含子变异，2个是导致过早终止的移码变异，1个是无义变异（图1）。         

图1. INTS11变异及有害性预测

INTS11的果蝇直系同源物dIntS11在幼虫期和成虫期的中枢神经系统的一部分神经元和大多数胶质细胞中表达。研究人员使用果蝇作为模型研究了七种变异的影响。结果发现其中两个变异(p.Arg17Leu和p.His414Tyr)未能挽救无效突变的致命性，表明它们是强功能丧失变异。此外，发现其中五个变异（p.Gly55Ser、p.Leu138Phe、p.Lys396Glu、p.Val517Met 和 p.Ile553Glu）挽救了致死性，但会导致寿命缩短，震动敏感性降低，影响运动活动，表明它们是部分功能丧失变异（图2）。

图2. 2个变异是强功能丧失变异，5个变异是部分功能丧失变异

结论

总之，该研究表明整合子RNA内切酶的完整性对大脑发育至关重要。进一步研究变异对INTS11生化功能的影响，将有助于更好地了解INTS11相关疾病的病理学。

参考文献：Tepe B, Macke EL, Niceta M, et al. Bi-allelic variants in INTS11 are associated with a complex neurological disorder. Am J Hum Genet. 2023;110(5):774-789.

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撰文：王桂华

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队