​2022年2月，美国西北大学范伯格医学院生物化学与分子遗传学系在Nature Genetics上发表了“Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation”一文，该文描述了GATA3非编码遗传突变使儿童急性白血病（ALL）易感性增加。通过CRISPR-Cas9编辑增强GATA3转录，重塑染色质可和三维基因组，包括癌基因CRLF2。表明在白血病发生过程中，GATA3直接调节CRLF2并增强JAK-STAT的致癌作用。

ALL是儿童中最常见的癌症，有越来越多的证据表明这种血液系统恶性肿瘤的遗传易感性。研究人员通过对5008个ALL患者（其中985个患者确定为Ph-like ALL）靶向测序，发现GATA3基因的非编码突变（rs3824662）与Ph-like ALL相关，并证明其为功能获得性变异，且改变染色体可塑性及GATA3结合模式，GATA3上调改变了基因重组。在大多数Ph-like ALL患者中，CRLF2位点异常是基因组异常的一个标志，研究人员检测CRLF2位点的染色质相互作用，发现CRLF2近端启动子与P2RY8远端增强子形成了一个新的环，且与GATA3结合，这可能促进了GATA3的转录。

在ALL细胞系中过表达GATA3，发现CRLF2时间依赖性表达上调，同样地，shRNA下调GATA，抑制CRLF2转录，进一步证明GATA3是CRLF2的转录调节因子。在造血细胞中CRLF2介导的JAK—STAT通路的组成性激活与白血病的发生有关，诱导造血祖细胞和B细胞迁移。研究人员发现GATA3变异可以直接影响CRLF2的JAK-STAT信号转导。利用斑马鱼模型，验证异种移植细胞从卵黄囊到尾部造血组织（CHT）的迁移。绿色荧光标记的WT和突变细胞注射到斑马鱼胚胎卵黄囊，突变细胞在24h后表现出更强的迁移能力。且同时将绿色荧光标记的WT和红色荧光标记的突变细胞以1:1注射斑马鱼胚胎中，发现24h后CHT中红色荧光更多（图1）。这些结果表明，在人和斑马鱼细胞中，GATA3直接上调CRLF2的表达，并影响Ph-like ALL的发病机制。

图1 在造血细胞中，GATA3增强CRLF2-JAK-STAT信号通路

该研究报道了遗传变异rs3824662是一种与GATA3转录激活相关的顺式作用增强子变异，GATA3的过表达可能会促进增强子异位，即远端增强子被重新排列到癌基因附近，并在没有基因融合的情况下导致肿瘤发生。这种整体染色质状态的改变通过调节CRLF2信号通路参与了Ph-like ALL的发病过程。结果表明，转录因子介导的表观基因组重编程可以直接影响癌基因的活性，并可能是生殖系遗传变异影响癌症风险的重要机制。

参考文献：Yang H, Zhang H, Luan Y, et al. Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation. Nat Genet. 2022 Feb;54(2):170-179.

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撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦