2022年1月，法国巴黎大学免疫系统基因组动力学实验室的Laëtitia Kermasson等人在Blood杂志上发表了一篇名为“Inherited human Apollo deficiency causes severe bone marrow failure and developmental defects”的研究论文，该研究发现Apollo（SNM1B）遗传缺陷会导致严重的骨髓衰竭和发育缺陷。

遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）是一组由造血干细胞功能衰竭所导致的一种或者多种血细胞的生成或功能衰竭的疾病，其临床特征为：骨髓造血功能衰竭、先天发育异常以及易感恶性疾病。其中先天性角化不良（DC）和严重变异型Høyeraal-Hreidarsson（HH）综合征是较为罕见的IBMFS，DC的主要特征是进行性骨髓衰竭、早衰以及癌症易感性增加，HH可能与早发性骨髓衰竭、宫内发育迟缓、小头畸形和免疫缺陷有关。DC和HH均是由影响端粒完整性或长度的遗传缺陷所引起的端粒生物学疾病（TBD），在DC和HH中，疾病发作的严重程度通常与端粒长度减少的量相关，因此端粒长度是诊断IBMFS患者是否为DC/HH的有效方法。

Apollo（SNM1B）是DNA交联修复1B基因编码的一种5’-3’的DNA核酸内切酶，参与丝裂霉素C诱导的DNA链间交联和DNA双链断裂的修复以及S期检查点激活的稳定等，还通过其TRFH结合基序和TRF2的端粒重复因子同源结构域之间的相互作用来参与端粒的保护。在Apollo KO小鼠的胚胎成纤维细胞中发现，新复制的前端端粒处表现出G-突出端的发生受损以及频繁的端粒融合现象。但在人类细胞中，Apollo在端粒中的作用还不太清楚。

在本项研究中，收集到三名不相关的IBMFS患者，患者表现为典型的DC/HH表型：早发性细胞骨髓衰竭、B细胞和NK细胞减少、发育异常和小头畸形（图1）。通过遗传分析发现三名患者都携带Apollo基因的纯合或复合杂合错义突变，影响了位于Apollo催化结构域的相同残基L142，患者的细胞表现出染色体不稳定性以及自发的DNA损伤修复，经过对患者的细胞内端粒进行检测发现，Apollo缺陷的细胞表现出端粒畸变，但端粒长度并无明显改变，然而，在Apollo KO HT1080细胞系中表现出强烈的端粒功能障碍并伴有端粒过度缩短（图2）。

图1. 患者的皮肤黏膜特征。患者表现出先天性角化不良，包括躯干色素沉着异常 (A)、趾甲营养不良 (B)、白斑 (C) 和头皮毛发稀疏 (D)。

图2. 患者成纤维细胞的端粒表型。(A) 由两个健康对照和患者 P1 和 P2 的原代成纤维细胞中的 TRF 确定的端粒长度。(B) FISH 检测到的具有指示端粒畸变的正常染色体和染色体的代表性图片。

总的来说，本项研究为表明Apollo双等位基因突变导致严重类型（DC/HH）的IBMFS提供了证据，且与典型的DC/HH患者表现不同，来自Apollo缺陷的患者的体细胞并没有表现出过度的端粒缩短现象，这一发现将Apollo双等位基因突变与其他的IBMFS致病原因区分开来。但由于端粒长度的测量是诊断端粒综合征的常用手段，建议在呈现TBD的临床特征但端粒长度正常的患者中，应将Apollo作为疾病的候选基因。

参考文献：Kermasson L,et al. Inherited human Apollo deficiency causes severe bone marrow failure and developmental defects. Blood. 2022 Jan 10:blood.2021010791. 

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撰文：候美琪

编辑：刘振兴

审核：张贤钦