2022年4月6日，法国巴黎城市大学发育性脑疾病实验室Marion Coolen团队在The American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为“Recessive PRDM13 mutations causefatal perinatal brainstem dysfunction with cerebellar hypoplasia and disrupt Purkinje cells differentiation”的研究论文，该研究发现隐性PRDM13突变可导致致命的围产期脑干功能障碍伴小脑发育不良，并破坏浦肯野细胞的分化。

背景介绍

小脑发育不全(Cerebellar Hypoplasia, CH)是指是指小脑体积缩小，在体内神经影像学上呈(接近)正常形状。这是一个相对常见的且广泛的临床特征。神经影像学发现，脑桥或延髓的大小或形状异常，是对CH进行分类和更好地预测临床结果的关键。小脑发育的早期步骤与脑干一致，这解释了这些结构的异常发育与Joubert综合征、菱脑突触症、脑桥被盖发育不良、间脑-中脑交界发育不良或脑桥小脑发育不全等疾病的频繁关联。脑桥小脑发育不全(Pontocerebellar Hypoplasia, PCH)是一组少见的常染色体隐性遗传的神经系统退行性疾病，通常在出生前发病。其特征包括脑桥，小脑发育不全，萎缩，进行性加重的小头畸形和不同程度的脑室扩大，有时大脑也可受累。其临床症状可表现为严重的认知障碍，运动障碍以及癫痫发作。

PCH通常是由明显普遍存在的细胞过程中的缺陷引起的，例如tRNA合成、线粒体、糖基化、肌醇或嘌呤核苷酸代谢。与典型的PCH表现类似，CASK、CHMP1A和TBC1D23的突变可导致分别归类为PCH样的非神经退行性疾病、PCH8和PCH11疾病。很少有PTF1A突变的病例可以归类为此类非神经退行性综合征，尽管这些病例的特点是对小脑发育的影响极其严重，与新生儿糖尿病相关。PRDM13是PTF1A的一个已知靶点，编码一种转录调节因子，该转录调节因子先前与视网膜和脊髓中的神经元特异性有关。然而，直到最近，还没有研究发现该因子在小脑发育中的作用。

研究内容

研究者在脑干功能障碍和小脑发育不全家族中鉴定了PRDM13双等位基因致病变异（图1）。

图1.后颅窝畸形患儿PRDM13的双等位基因突变

研究者使用缺乏四个锌指结构域的斑马鱼突变体进一步验证了PRDM13在脊椎动物脑干发育过程中是必不可少的（图2）。其次，他们还证明PRDM13在人类后脑发育早期表现出强烈且时空受限的表达模式（图3）。

图2.PRDM13纯合突变导致斑马鱼浦肯野神经元数量减少和下橄榄核神经元丢失

图3.PRDM13在发育中的小脑和脑干神经前体细胞中的表达

结论

综上所述，本研究证明了PRDM13对于小脑GABA能谱系的分化是至关重要的，包括浦肯野细胞以及橄榄核的发生。了解与这些关键基因功能丧失相关的临床后果将有助于我们更好地理解它们在人类小脑和整个大脑发育中的作用。

参考文献：Coolen M, Altin N, Rajamani K, et al. Recessive PRDM13 mutations cause fatal perinatal brainstem dysfunction with cerebellar hypoplasia and disrupt Purkinje cells differentiation. Am J Hum Genet. 2022 Apr 4:S0002-9297(22)00106-9.

  

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撰文：孙廿一

编辑：刘振兴

审核：张贤钦