2021年7月，美国北卡罗来纳大学教堂山分校细胞生物与生理学系Damaris N. Lorenzo 等人在Nature Genetics杂志上发表了题为“Pathogenic SPTBN1variants cause an autosomal dominant neurodevelopmental syndrome”的研究论文，该研究发现SPTBN1基因突变导致常染色体显性神经发育综合征。

血影蛋白（spectrin）是一种泛表达的长形多肽，可以结合膜脂和锚蛋白来排列质膜。血影蛋白网络是由α-血影蛋白和β-血影蛋白的异聚二聚体以反平行的方式侧对侧组装而成，然后形成头对头四聚体，交联f -肌动蛋白形成血影蛋白-肌动蛋白阵列。与锚蛋白一起，血影蛋白以显著的长程规律性和微米及纳米级特异性自组装，以精确定位和稳定细胞粘附分子、膜转运蛋白、离子通道和其他支架蛋白。血影蛋白缺陷是几种神经发育和神经退行性疾病的基础。例如，βIII-spectrin（SPTBN2）常染色体显性突变导致迟发性脊髓小脑性共济失调5型（SCA5），而新发突变与儿童早期共济失调、智力障碍和发育迟缓有关。同样，常染色体隐性SPTBN2突变与儿童共济失调有关，也可能与智力残疾和发育迟缓有关。

由SPTBN1编码的神经元βII-Spectrin是大脑中最丰富的β-Spectrin，并与αII-Spectrin形成四聚体，其嵌入F-actin环以构建亚膜周期性骨架(MPS)，这种普遍表达的β-spectrin形成了与细胞膜相关的微米级网络。研究者之前报道过小鼠在所有神经祖细胞中缺乏βII-spectrin (Sptbn1 flox/ flox;Nestin-Cre;βII-Sp (βII-Sp KO)表现为出生后早期致死、皮层和小脑远程连接减少、自发性癫痫发作和运动障碍。

本研究通过遗传分析在来自28个家族的29名神经发育障碍患者中发现28种SPTBN1突变。这些突变导致常染色体显性神经系统综合征以及全面发育、语言和运动迟缓；轻度至重度智力障碍；自闭症特征；癫痫发作；行为异常；张力减退和多种面部畸形（图1）。

为了研究SPTBN1突变体的致病机制，研究者在GFP标记的人βII-spectrin (GFP-βIISp)中引入了这些突变体，并将其转染到HEK293T/17细胞中，并监测其对GFP-βIISp水平、定位和稳定性的影响（图2）。实验结果显示，SPTBN1变异会影响蛋白质的稳定性，破坏与关键蛋白伴侣的结合，并影响细胞骨架的组织和动力学。研究者进一步制备了βII-spectrin缺陷小鼠动物模型，组织学和行为学研究重现了SPTBN1变异个体的发育和行为表型（图3）。

总之，该研究将SPTBN1变异定义为神经发育综合征的遗传基础，扩大了影响大脑的spectrinopathy的范围，并强调βII-spectrin在中枢神经系统中的关键作用。

参考文献：Cousin MA, Creighton BA, Breau KA, et al. Pathogenic SPTBN1 variants cause an autosomal dominant neurodevelopmental syndrome. Nat Genet. 2021;53(7):1006-1021. doi:10.1038/s41588-021-00886-z.

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撰文：王桂华

编辑：刘振兴

审核：张贤钦