2021年7月，美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所儿童神经肌肉和神经遗传疾病科Payam Mohassel等人在Nature Medicine杂志发表了研究论文“Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis”，该研究发现SPTLC1 基因突变可导致儿童肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

ALS 是一种进行性神经退行性疾病，具有不同的发病年龄、运动神经元变性模式和疾病进展。除了更常见的散发性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)（通常在55-75岁之间发病），单基因遗传的致病性变异是越来越多的家族性和早发性ALS病例的基础。这种精确的单基因原因可以为疾病提供独特的机制和病理生理学见解，并指导合理的治疗方案。虽然ALS发病机制涉及多种细胞过程，但迄今为止尚未发现ALS的单基因代谢形式。

丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）是一种多亚基酶，通过将L-丝氨酸和活化的酰基辅酶A（最常见的棕榈酰辅酶A）缩合形成长链碱基来催化鞘脂生物合成的初始和限速步骤。SPT活性需要密切的稳态调节，以确保足够的鞘脂合成，并防止过多的鞘脂引起的细胞毒性。SPT活性的改变与神经变性有关。突变小鼠（stellar小鼠）中C20-鞘氨醇碱基鞘脂的过度产生导致了严重的神经退行性表型。编码SPT的两个亚基SPTLC1和SPTLC2的基因变异会改变SPT氨基酸底物的使用导致遗传性感觉和自主神经病变类型 1 (HSAN1) 和黄斑毛细血管扩张类型 2。这些变体增加了L-丙氨酸或甘氨酸而不是L-丝氨酸的SPT使用，并导致脱氧鞘脂合成。脱氧鞘脂缺乏关键的羟基部分，不能被细胞机制有效降解并导致毒性。然而，没有人类疾病与SPT过度活跃有关。

本研究招募了前六个家族患者在儿童早期出现下肢痉挛，表现为脚趾走路和步态异常，随后是进行性下运动神经元介导的无力，没有感觉。这种疾病普遍是进行性的，并导致不同程度的独立行走丧失和呼吸功能不全。所有6例患者均在颅骨、颈椎和腰椎肌切开术中出现上下运动神经元体征和症状，因此符合El Escorial修订的ALS临床定义标准。通过遗传分析在六位患者的SPTLC1(NM_006415.4)基因中鉴定出四种杂合突变（图1）。值得注意的是，家族7中所有受影响的后代都携带多发性p.L39del SPTLC1变异（也见于家族4和5），根据El Escorial标准可以正式归类为‘possible ALS’或‘suspected ALS’。然而，这个家族中携带相同SPTLC1变异的父亲却患有感觉运动神经病，目前还不清楚患者父亲这种令人惊讶的表型差异的潜在机制。

SPTLC1变体生化结果的惊人的差异与ALS和HSAN1的临床不同表型相似。经典的HSAN1通常表现为与血清脱氧鞘脂水平升高相关的进行性感觉丧失。相比之下，此处报告的ALS患者表现为儿童期发病的运动神经元疾病、感觉检查结果正常（通过临床检查、电生理学研究和可用的神经活检）和脱氧鞘脂水平正常。值得注意的是，不同的SPTLC1变体（例如，p.S331F和p.S331Y）据报道表现为混合感觉运动神经病。有趣的是，对这些变体的生化研究表明，不仅脱氧鞘脂产量增加，而且SPT活性增加，典型鞘氨醇碱基产量改变。因此，SPT变体的生化后果决定了其相关的表型，虽然并不相互排斥，但存在明显的二象性：脱氧鞘脂升高导致感觉神经病变，而SPT过度活化导致运动神经元疾病（图 2）。

受到转录物导向疗法的最新进展的启发，研究人员展示了使用等位基因特异性siRNA的遗传精确治疗方法的可行性，这些siRNA选择性地靶向突变的SPTLC1等位基因并挽救与不受限制的SPT过度活动相关的生化表型（图3）。向靶细胞（例如运动神经元或神经胶质细胞）递送siRNA可能需要额外的修改，但对于儿童严重且进行性的神经退行性疾病，将这种方法作为小型临床试验的一部分可能是合理的。此外，旨在通过减少L-丝氨酸从头合成（例如磷酸甘油酸脱氢酶抑制剂）或SPT直接抑制剂（例如L-环丝氨酸）来降低L-丝氨酸可用性的其他治疗方法也可能为未来的介入研究带来希望。

总之，该研究报告了SPTLC1作为ALS的致病基因，并提出了一种新的运动神经元疾病代谢机制--因为不受限制的鞘氨醇碱基合成。该研究通过建立基因内不同变异类别的生化和临床后果的显著二象性来扩展SPTLC1的疾病关联。等位基因特异性敲低为从基因发现到针对罕见疾病患者的小型临床试验中的突变特异性治疗方法的概念基础提供了另一个样例。

 

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦