​2021年5月24日来自美国匹兹堡大学和瑞士巴塞尔大学的研究人员在Nature Medicine期刊上发表了论文“Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy”。该文章首次提供了一个人在光遗传学治疗后出现视觉部分功能恢复的详细证据。自2000年以来，光遗传学凭借它用光激活神经元的潜力，成为恢复盲人患者视力的一项有希望的技术。该文章基于光遗传学的疗法在人体中进行测试，发现因视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP）而失明或几乎失明的患者在治疗后可以检测到光和运动。这项研究是神经退行性眼病经过光遗传治疗后得以部分恢复功能的首个案例，为全球数百万晚期RP患者带来了重见光明的希望。

视网膜色素变性是一种遗传性视网膜营养不良的慢性眼病，其在人群的发病率为1/4000，致病机理表现为视杆细胞的渐进性退变，随后引发视锥细胞的退化和死亡。为了弥补这些感光细胞的损失，他们通过从微生物中提取光敏蛋白基因，并使用基因疗法将它们递送到失明的视网膜上。

光遗传疗法通过将DNA插入神经元，利用光敏通道蛋白使神经元响应光照，从而帮助光感受器受损患者重拾光明。在这项研究中，研究人员选择来自夜配衣藻（Chlamydomonas noctigama）的人工光敏感通道蛋白ChrimsonR作为光敏蛋白，光照灵敏度峰值为590nm。研究人员将编码ChrimsonR的腺相关病毒载体（AAV）注射至这名患者受损最严重的眼睛的中央视网膜中的，以改造视网膜中央凹的神经节细胞。这种通过腺相关病毒载体递送的光敏蛋白基因需要几个月的时间才能在细胞表面上完全表达。一旦光敏蛋白完全表达，就需要用特制的护目镜来激活它，该护目镜上的摄像头将捕捉的图像转换为单色图像，并将图像转换为595nm的光脉冲，实时投影到视网膜上。光脉冲激活ChrimsonR和被改造的视网膜神经节细胞，将信号沿视神经发送给大脑。

为了测试视觉功能部分是否恢复，研究人员进行了三项测试，第一个测试包括感知、定位和触摸放置在白色桌子上的单个物体；第二个测试包括感知、计数和定位多个物体；为了研究部分视力恢复与神经元活动之间的联系，他们进行了第三项测试，该测试将视力评估与无创脑记录技术、颅外多通道脑电图 (EEG) 相结合，该技术提供了整个皮层神经元活动的读数。这种技术比功能性磁共振成像更适合，因为护目镜的金属部件与磁共振成像扫描仪产生的磁场不相容。该文章分别分析了三种情况（自然双眼、自然单眼和刺激单眼）在睁眼和闭眼状态下的脑电图迹线。EEG 数据分析的重点是从枕骨通道 O 1、O z和 O 2记录的活动。

将病毒载体注射与护目镜的使用结合起来还不足以恢复视力--这名患者仍然需要进行视觉训练，以学习控制他的眼球运动，并将物体的视觉感知与它们的物理位置联系起来。这不是一种即插即用的技术，而是一项能够实现视觉恢复的技术。

这位盲人患者在佩戴护目镜进行一段时间的视觉训练后，在单眼条件下，能识别人行横道斑马线条纹数量，能发现盘子、杯子、电话等物体，在日常视觉活动方面有了重大改善。但是这些作者指出，这名患者的视力改善是有限的，不能提供足够的分辨率来识别面部或阅读。这可能部分是由于该患者接受的病毒载体剂量过低。还有两名患者注射了相同的剂量，但这些作者从他们身上了解到，这种疗法是安全的，这使得后续的患者队列可以接受更高剂量的治疗，并推测可能更高剂量的治疗将会带来更好的效果，这为全球数百万晚期RP患者带来了重见光明的希望。

参考文献：Sahel JA, Boulanger-Scemama E, Pagot C, et al. Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 2021 May 24. doi: 10.1038/s41591-021-01351-4. Epub ahead of print. PMID: 34031601.

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撰文：罗亚林

编辑：刘振兴

审核：张贤钦