2021年6月24日，英国纽卡斯尔大学的Jack J. Collier等人在国际顶级期刊The new england journal of medicine上发表题为 “Developmental Consequences of Defective ATG7-Mediated Autophagy in Humans”的文章。该研究通过对来自5个家系12个神经发育障碍患者进行遗传学分析及相关的细胞和动物实验，首次确定了自噬关键基因ATG7突变导致隐性遗传的罕见病-神经发育障碍。

自噬是通过降解有毒蛋白质聚集体、病原体和受损细胞器来保护细胞免受细胞毒性。它还通过循环必需的代谢物来维持体内平衡。自噬包括形成一个短暂的双膜结合的自噬体，该自噬体将细胞质的货物包裹并输送到内溶酶体系统的酸性亚细胞中，通过水解进行降解。一组核心的自噬相关(ATG)基因协调了经典自噬的基本阶段。ATG7编码泛素E1样连接酶，在ATG12与ATG5结合前激活ATG12，促进前吞噬体的扩张(图 1)。ATG7还促进蛋白质LC3-I与磷脂酰乙醇胺的脂质化，产生LC3-II，LC3-II发现于内外自噬体膜上，并直接或通过选择性衔接蛋白将细胞质货物募集到自噬体中。对小鼠的研究显示了内源性ATG7的生理学意义；ATG7全敲除小鼠出生后24小时内死亡。因此，自噬被认为是哺乳动物的一个重要过程。

该研究在五个不相关的患者家系中发现了ATG7突变，常染色体隐性遗传，患者均表现为神经发育综合征，其特征是小脑发育不全、胼胝体后部薄、共济失调、发育延迟、肌肉骨骼异常和面部畸形（图 2）。

图2 ATG7突变的五个家系及患者疾病特征

由于近端肌无力是这些患者的一个显著临床表型，对患者2的骨骼肌活检标本和培养成肌细胞的免疫印迹显示ATG7蛋白表达量几乎检测不到 (图3A)。LC3-I的脂质化需要ATG7，这是产生LC3-II所必需的，在该患者的成肌细胞中发现LC3-II的水平严重降低(图3A)。同时在患者2的成肌细胞中发现p62(也称为SQSTM1)水平增加，p62是一种经典的自噬受体，通过与LC3-II的相互作用将细胞质货物募集到自噬体，随后在自溶体形成后降解(图3A)。患者2的肌肉活检标本显示不存在空泡或内化细胞核，骨骼肌纤维组织正常 (图3B)。从整体病理水平上来看，患者2的肌纤维排列和形态并没有明显病变，只是在Ⅰ型纤维上存在一定的炎症（图3C和图3D）。同时还对肌肉内线粒体功能进行了组织化学分析，发现SDH活性和局灶性cox缺陷纤维在肌膜下有加重的积累(图3E)。改良的Gomori三色染色未见不规则红色纤维，苏丹黑染色显示有轻度脂质积累(图3E和3F)。脂褐素的异常积累与年龄有关，易于在透射电镜下发现含脂色素颗粒。自噬体也存在，包括一些吞噬线粒体(图3G和3H)。

图3 ATG7缺陷型人骨骼肌的轻度肌病变

这项研究首次报道了ATG7突变导致自噬障碍而引起先天性的神经发育障碍，强化了自噬系统中的ATG基因突变与先天性神经系统发育障碍的关联。同时，随着越来越多先天性自噬缺陷性疾病被报道，我们对于这类疾病的理解将会不断加强。未来针对特定ATG突变的药物或者基因疗法或许能够为这些患者带来希望。 

参考文献: 

[1] Collier JJ, Guissart C, Oláhová M, Sasorith S,et al. Developmental Consequences of Defective ATG7-Mediated Autophagy in Humans. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2406-2417.

[2] Komatsu, M. Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice[J]. The Journal of Cell Biology, 2005, 169(3):425-434.

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦