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【第四十二期】PRRT2与Na+/K+ATP酶的相互作用有助于神经元兴奋性的控制

已有 2643 次阅读 2021-6-20 10:14 |个人分类:遗传基因致病机制|系统分类:科普集锦

2021年3月17日,意大利热亚那大学实验医学系Bruno Sterlini等人在cell death & disease 上发表了“An interaction between PRRT2 and Na+/K+ ATPase contributes to the control of neuronal excitability”,阐述了PRRT2基因突变导致神经系统疾病的潜在分子机制。

PRoline Rich Transmembrane protein 2 (PRRT2) 是一种神经元蛋白,在神经元发育、兴奋性和神经递质释放等方面发挥多种作用,PRRT2突变可导致包括良性婴儿癫痫、阵发性运动障碍性运动障碍、发作性共济失调等多征综合征,这些多征综合征的临床表现具有阵发性特征。为了更好地了解这些临床表型的生理病理特征,研究人员通过下拉蛋白组学方法研究了小鼠大脑中的PRRT2相互作用蛋白,并确定α1和α3 Na+/K+ ATPase (NKA)泵是主要的PRRT2结合蛋白。NKA主要负责维持跨质膜的离子梯度,并有助于神经元静息电位,其基因突变与一系列突发性神经表型有关。

研究人员通过蛋白质组学筛选发现NKA是PRRT2的潜在相互作用因子,并通过生物化学方法证实了PRRT2和NKA的相互作用,并显示了它们在神经元质膜上的共定位。研究发现PRRT2并不影响NKA的表达和表面暴露,但却增加了质膜上α3-NKA的聚集。电生理记录显示,原代神经元PRRT2缺失会在神经元刺激过程中损害NKA功能,而不影响静息条件下的泵活性。在PRRT2缺失的神经元中,PRRT2的重新表达使两种表型完全正常化。此外,在PRRT2沉默的神经元中,高频放电后NKA依赖的超极化也减少了。综上所述,这些结果表明PRRT2是NKA功能的生理调节因子,并表明NKA活性受损有助于PRRT2缺乏引起的高兴奋表型。



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   图1. α3-NKA和α1-NKA与PRRT2在初级海马神经元中的共定位


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图2. 谷氨酸诱发的NKA活性在prrt2缺乏的神经元中降低


        深入了解PRRT2的功能对于理解PRRT2突变相关的多效性发作性疾病的发病机制和改进治疗具有重要意义。本研究中,发现PRRT2可以与NKA的α1和α3亚基相互作用,PRRT2的缺失会影响细胞膜上的α3-NKA聚类,并在神经元刺激过程中损害NKA的功能,这种表型在PRRT2缺失的神经元中被PRRT2的表达特异性的修复。这些NKA活性的缺陷可能有助于PRRT2 KO神经元网络的高兴奋性,并与PRRT2相关的突发性疾病的发病机制有关。


参考文献:Sterlini B, Romei A, Parodi C, et al. An interaction between PRRT2 and Na+/K+ ATPase contributes to the control of neuronal excitability. Cell Death Dis. 2021 Mar 17;12(4):292.

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撰文:刘慧慧

编辑:刘振兴

审核:张贤钦





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