2021年3月17日，意大利热亚那大学实验医学系Bruno Sterlini等人在cell death & disease 上发表了“An interaction between PRRT2 and Na+/K+ ATPase contributes to the control of neuronal excitability”，阐述了PRRT2基因突变导致神经系统疾病的潜在分子机制。

PRoline Rich Transmembrane protein 2 (PRRT2) 是一种神经元蛋白，在神经元发育、兴奋性和神经递质释放等方面发挥多种作用，PRRT2突变可导致包括良性婴儿癫痫、阵发性运动障碍性运动障碍、发作性共济失调等多征综合征，这些多征综合征的临床表现具有阵发性特征。为了更好地了解这些临床表型的生理病理特征，研究人员通过下拉蛋白组学方法研究了小鼠大脑中的PRRT2相互作用蛋白，并确定α1和α3 Na+/K+ ATPase (NKA)泵是主要的PRRT2结合蛋白。NKA主要负责维持跨质膜的离子梯度，并有助于神经元静息电位，其基因突变与一系列突发性神经表型有关。

研究人员通过蛋白质组学筛选发现NKA是PRRT2的潜在相互作用因子，并通过生物化学方法证实了PRRT2和NKA的相互作用，并显示了它们在神经元质膜上的共定位。研究发现PRRT2并不影响NKA的表达和表面暴露，但却增加了质膜上α3-NKA的聚集。电生理记录显示，原代神经元PRRT2缺失会在神经元刺激过程中损害NKA功能，而不影响静息条件下的泵活性。在PRRT2缺失的神经元中，PRRT2的重新表达使两种表型完全正常化。此外，在PRRT2沉默的神经元中，高频放电后NKA依赖的超极化也减少了。综上所述，这些结果表明PRRT2是NKA功能的生理调节因子，并表明NKA活性受损有助于PRRT2缺乏引起的高兴奋表型。

   图1. α3-NKA和α1-NKA与PRRT2在初级海马神经元中的共定位

图2. 谷氨酸诱发的NKA活性在prrt2缺乏的神经元中降低

        深入了解PRRT2的功能对于理解PRRT2突变相关的多效性发作性疾病的发病机制和改进治疗具有重要意义。本研究中，发现PRRT2可以与NKA的α1和α3亚基相互作用，PRRT2的缺失会影响细胞膜上的α3-NKA聚类，并在神经元刺激过程中损害NKA的功能，这种表型在PRRT2缺失的神经元中被PRRT2的表达特异性的修复。这些NKA活性的缺陷可能有助于PRRT2 KO神经元网络的高兴奋性，并与PRRT2相关的突发性疾病的发病机制有关。

参考文献：Sterlini B, Romei A, Parodi C, et al. An interaction between PRRT2 and Na⁺/K⁺ ATPase contributes to the control of neuronal excitability. Cell Death Dis. 2021 Mar 17;12(4):292.

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撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦