博文

2022年最新版《狂犬病》专著选介（21）精选

已有 5792 次阅读 2022-12-30 07:03 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

2022年最新版《狂犬病》专著选介（21）

总目录

前言

历史背景

流行病学分析方法

　死亡率数据来源

　发病率数据来源

　血清学调查

　实验室方法

影响流行病学模式的病原体的生物学特征

描述性流行病学

　发病率

　狂犬病流行的方式（流行的行为）

　地理分布

时间(季节）分布

年龄、性别、种族和职业：社会经济、营养和遗传因素

传播的机制和途径

发病机制和免疫

宿主反应模式

　临床特征

　诊断

预防和控制

　基本的流行病学方法

　免疫的基本概念和实践

进化问题

　流浪犬的管理:口服狂犬病疫苗(ORV)是一种解决方案?

　目前预防狂犬病的生物制剂有哪些替代品?

　临床人类狂犬病的治疗?

　疾病引入/再引入的威胁?

　动物种群管理?

参考文献

发病机制和免疫

暴露于病毒后的最终结果很复杂，要么导致死亡，要么导致明显的免疫。在咬伤部位局部引入后，病毒可能仍停留在局部，并在神经元外部位(如肌肉组织)进行有限的复制。目前，尚不清楚在病毒几乎检测不到的这段时间是否代表了神经元外感染的一个阶段，还是直接感染周围神经系统的正常状态。在病毒感染的这些早期阶段，经神经元突触的转移可能以核糖-核蛋白-转录酶复合物的形式发生，而不是完整病毒粒子本身的组装和传递，通常发生在复制的后期阶段。在相对平静的早期阶段后，可以发现病毒抗原分布在中枢神经系统的大部分区域。病毒RNA合成和mRNA最早期的基因表达之间的时间关系表明，激活和上调机制可能是病毒活性在经过不同时间的潜伏期后实然爆发的原因。

狂犬病通常被认为是一种由典型嗜神经病毒引起的疾病。从中枢神经系统离心方向转运后，多个非神经部位也与病毒抗原相关。研究表明，传染性病毒粒子的相对比例将依据所检查的末端器官而变化。在传播中起重要作用的典型出口通道（组织或器官），如唾液腺，支持高病毒滴度，仅含有极少的积累的基质和病毒生产的异常产物，而在其他非神经部位增殖时，如在肾上腺和鼻黏膜的粘液腺中，仅产生中等浓度的病毒，但产生大量的病毒核衣壳和异常结构。此外，在皮肤活检中可在触觉毛发的游离感觉神经末梢中发现病毒抗原，这是确认人类死前诊断狂犬病的诊断方法之一。

丽沙病毒感染的一个相对独特的特征是能引发可能有利于传播的行为变化，最明显的是易激惹和叮咬倾向。其他更微妙的行为变化也可能发生。例如，在浣熊狂犬病的案例中，已经观察到在受感染的成年宿主中诱导类似幼崽的发声，这可能会加强对同物种个体的关注，导致与另一个易感宿主的接近。从机制上讲，在特定宿主中，“哑型”或“狂怒型”狂犬病的行为表现可能取决于病毒在特定大脑区域的特定积累和不同效应，这两种极端的临床表现可能反映了中枢神经系统特定区域内病毒感染的差异。此外，一个人可能会交替表现出这两种行为模式。在临床疾病期间，宿主丧失活动能力可能是明显和戏剧性的。因此，由于感染通常会导致宿主死亡，丽沙病毒被一些人描述为适应性差或不完美的寄生生物。然而，在进化和生态学的意义上，与经典狂犬病相关的行为变化类型可能确保病毒的延续，而不管最终的宿主结局如何，前提是子代病毒的传播已经发生在宿主患病和死亡之前。

虽然哺乳动物宿主对基于感染途径或剂量的各种病毒变种具有不同易感性的现象可能是明显的，但这种观察背后的最终机制还不清楚。例如，自由放养的野生动物即使在没有报告地方性动物疫点的地区也可能检测到血清VNA（病毒中和抗体）。在实验中，当被中西部臭鼬分离株接种的臭鼬在4到5周内死亡时，被几种浓度更高的病毒感染的浣熊不会死亡，也不会释放出达到可检测数量的狂犬病毒。12只浣熊中有两只产生了VNA（病毒中和抗体），是随后狂犬病毒挑战中唯一幸存下来的动物。这些观察结果可能有助于解释狂犬病在美国中西部臭鼬中的地理分布差异，而在浣熊中则没有明显的持久性。在美国东部，浣熊是另一种狂犬病毒变种的有效宿主，而臭鼬似乎并不单独支持这种病毒。此外，北美唯一的有袋类动物（marsupial）负鼠(Didelphis opossum,弗吉尼亚负鼠)对狂犬病毒的相对抗性及其乙酰胆碱受体的缺乏提供了实验数据，表明宿主的易感性可能部分受到受体的发生和相对丰度的影响，病毒可能与受体结合并被内化（internalized ）。

仅由病毒糖蛋白诱导的狂犬病VNA在PreEP（暴露前预防）和PEP（暴露后预防）中发挥主要作用。然而，在用全病毒疫苗或病毒糖蛋白免疫的实验室啮齿动物中，VNA的绝对滴度和死亡率的比较并不总能阐明VNA在疫苗诱导的疾病抗性中的明确作用。野生食肉动物中也显示了VNA滴度和疗效之间的特定差异，接种疫苗和保护本身导致的任何可检测的VNA滴度水平之间不存在绝对相关性。免疫接种实验的数据表明，保护活性可能最终与疫苗诱导免疫记忆的能力有关。VNA的绝对滴度与免疫动物的存活率之间缺乏紧密的相关性，这表明，除了VNA之外，其他机制，如先天免疫，也可能参与免疫空白（naïve）宿主和接种过疫苗的宿主对致命狂犬病毒感染的保护。

研究表明，除了病毒糖蛋白外，病毒内部的核糖核蛋白(RNP)可能对诱导保护性免疫也很重要。在RNP免疫后的相关研究中，灵长类动物产生了强烈的抗RNP抗体反应，免受致命狂犬病的侵害，并在暴露于抗原后诱导VNA反应。这些实验和其他实验表明，RNP在诱导对异种毒株感染的初级保护免疫和交叉保护免疫中都起着重要作用。由于RNP是非中和性抗体的强诱导剂，RNP特异性抗体的功能之一可能是通过Fc受体促进病毒RNP附着到吞噬细胞上，在病毒的刺激下产生干扰素等细胞因子，抑制病毒复制。无论如何，病毒糖蛋白诱导的VNA似乎是预防过程中的主要免疫效应机制。

(未完待续）

参考文献：

Abrahamian, F.M., Rupprecht, C.E. (2022). Rhabdovirus: Rabies. In: Kaslow, R.A., Stanberry, L.R., LeDuc, J.W. (eds) Viral Infections of Humans. Springer, New York, NY. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9544-8_28-1

相关博文：

三十年来全球发表狂犬病研究论文最多的国家和个人　2021-6-14

2022年最新版《狂犬病》专著选介（１）2022-11-18

2022年最新版《狂犬病》专著选介（2） 2022-11-19