为什么新冠病毒病的部分患者会出现长期后遗症?

长期COVID（新冠病毒病）是SARS-CoV-2（新冠病毒）感染的一种长期、慢性表现，最常见的特征是挥之不去的疲劳、脑雾(難以集中精神，無法清晰思考)、记忆障碍和思维混乱。虽然目前还不清楚新冠病毒感染如何导致长期后遗症，但专家推测，与以下一个或多个因素可能有关:无法成功清除病毒、潜伏病毒重新激活、肠道微生物群紊乱、持续炎症和/或自身免疫。

耶鲁大学研究人员Akiko Iwasaki（岩崎明子）和他的同事最近探索了其中一些假设，试图确定与长期COVID（新冠病毒病）相关的诊断生物标志物（见参考文献）。该研究涉及四组参与者。实验组为患有长期COVID的个人，包括接种了疫苗和未接种疫苗的。另外三组都是健康对照组，包括以下三种类型的健康个人:

1 未曾受过感染的健康个人，曾接种过疫苗;

2  以前感染过的健康个人，没有长期COVID，未曾接种疫苗;

3 以前感染过的健康个人，没有长期COVID，接种过疫苗。

研究人员从所有参与者身上提取了血液样本，并分析了样本中特定免疫细胞的存在。他们发现，与对照组相比，长期COVID患者的常规树突细胞和记忆T辅助细胞水平较低。常规树突状细胞通常会激活细胞毒性T细胞，而细胞毒性T细胞继而又会杀死感染细胞。

记忆T辅助细胞是适应性免疫反应的核心元素，它们在识别抗原时帮助协调下游免疫功能。长期COVID患者“已耗尽”的T细胞的数量也有所增加，这些T细胞不再具有功能或已无消除病毒的能力。

这些结果表明，长期COVID患者可能没有足够数量的免疫细胞来灭活病毒，从而容许病毒滞留并继续复制和循环。这一假设是否正确，以及长期COVID患者是否确实存在持续传播的病毒，都有待继续分析。

先前的研究表明，严重的COVID患者可能有针对细胞外循环的自身抗原的功能性抗体水平增加(即细胞外自身抗体)，这表明新冠病毒感染可导致自身免疫紊乱。为了确定自身免疫和长期COVID之间的可能联系，作者使用一种称为快速细胞外抗原分析(Rapid Extracellular Antigen Profiling，REAP)的技术筛选收集的血液样本中的自身抗体。在其他试验中，REAP允许评估抗体对一系列细胞外人类蛋白质的反应性，已知这些蛋白质会促成自身免疫疾病，对这些自身免疫病已有充分研究。

 有趣的是，与对照组相比，长期COVID-19患者的自身抗体水平没有增加，这表明在严重COVID-19患者中检测到的自身抗体可能只在疾病急性期出现。然而，REAP只评估针对细胞外自身蛋白的抗体，不提供任何关于细胞内或非蛋白质特异性自身抗体的信息。因此，不能排除自身免疫在长期COVID中发挥作用。

作者还使用REAP检测针对各种病毒的抗体。他们发现，除了新冠病毒外，长期COVID患者还具有针对其他几种病毒的抗体，包括EB病毒，这是一种疱疹病毒，众所周知，它会导致传染性单核细胞增多症。然而，由于大多数成年人都具有EBV抗体，且实验组和对照组之间EBV抗体阳性参与者的百分比没有显著差异，所以EBV抗体阳性状态不太可能与发展成长期COVID的风险有关。

这项研究中最有趣的观察是，与对照组相比，参与试验者中长期COVID患者的类固醇激素皮质醇水平低50%左右。因为皮质醇是一种强有力的抗炎剂，缺乏皮质醇可能会导致持续炎症和与炎症相关的长期组织损伤。根据这一推理，接种过疫苗、未曾受过感染的健康个人的对照组(第一对照组)的皮质醇水平最高;健康、未曾接种疫苗、既往曾感染但无持续症状者(第2对照组)的皮质醇水平较低;在长期COVID患者中最低。通过使用机器学习方法，作者确定皮质醇缺乏是长期COVID诊断的最重要的单一预测因素。低皮质醇也与ME/CFS（脑脊髓炎/慢性疲劳综合征）有关，氢化可的松治疗可以缓解一些症状。

作者谨慎地指出，215名参与者的小样本量是本研究的一个相当大的局限性。然而，研究结果提供了一些有价值的见解，可能适用于其他慢性疾病。与公众的看法相反，急性病毒感染后的长期症状并非COVID所独有。在登革病毒、脊髓灰质炎病毒、基孔肯雅病毒、西尼罗河病毒、罗斯河病毒（Ross River virus）、柯萨奇病毒和流感病毒感染之后，都曾报告与长期新冠病毒病（COVID）有类似症状的不明原因慢性综合征。由于这些综合症与沉重的公共卫生和经济负担有关，需要做更多的工作来阐明其基本机制。

参考文献：

Jon Klein, et al., Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling，medRxiv, preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592; this version posted August 10, 2022. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.09.22278592v1.full.pdf